163033. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17 alfa-propadienil- ösztra-17 béta-OL-3-on-oxim-származékok előállítására

163033 A bázisos körülmények közötti átrendeződés célszerűen iners szerves oldószerben, például dioxánban, metanolban vagy etanolban, és 20 és 120 C° között, előnyösen 20 és 30 C° között vagy a reakciókeverék forráspontján megy végbe. A reakció időtartama V4 és 6 óra között lehet. A vizes bázisos körülményeket célszerűen 0,01 n — 2 n koncentrációjú vizes nátriumhidroxid- vagy káliumhidroxid-oldattal hozzuk létre. Nem vizes bázisos körülmények célszerűen alkálifémalkoxid, például nátriunimetoxid, alkalmazásával érhetők el. A savas körülmények közötti átrendeződést előnyösen erősen savas közegben, például 3 vagy ennél kisebb pH-jú, különösen 1 és 2 közötti pH-jú közegben oxálsav, p-toluolszulfonsav vagy ásványi sav, például sósav alkalmazásával érjük el., Az átrendezés azonban előnyösen a 4. reakcióval összefüggésben leírt gyengén savas körülmények között is végrehajtható. A 4. és 5. reakciók azonban össze is foghatók (noha ez nem előnyös), és a VIII általános képletű vegyületek vizes-savas hidrolízissel rendezhetők át. Ez az átrendeződés erősen savas körülmények között mehet végbe, az ilyen körülményeket az 5. pontban megadott átrendezéssel kapcsolatban ismertettük., Az I általános képletű vegyületekhez hasonló szteroid-oximokat ismertetnek a 3 437 674 és 3 532 689 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírások. Az ott tárgyalt vegyületek azonban a 17(ct-(helyzetben nem propadienilcsoporttal, hanem etinilcsoporttal vannak szubsztituálva. Az ismert vegyületek szintén a termékenység szabályozására alkalmasak, hatásuk azonban sokkal gyengébb, mint a találmány szerint előállítható vegyületeké. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek rendkívül kedvező farmakodinamikus tulajdonságaikkal tűnnek ki, és ezért gyógyszerként alkalmazhatók. Az I általános képletű vegyületek különösen erős progesztacionális hatásúak, amire például az ismert Glauberg-próba [Endocrinology 63, 464 (1958)] eredményeiből lehet következtetni. Az I általános képletű vegyületeknek ezenkívül ösztrogén hatásuk is van. Ezért az I általános képletű vegyületek a termékenység irányításában a havivérzés és a peteérés szabályozására használhatók, például háziállatoknál. Az I általános képletű vegyületeknek a progesztacionális hatáson kívül terhességet megszakító hatásuk is van. Az I általános képletű vegyületeknek a termékenység irányítására és a havivérzés és a ciklus szabályozására alkalmazandó napi menynyisége 0,015—10 mg, és ez a mennyiség egyetlen adagként vagy naponta kétszer 0,007—5 mg-os adagként vagy késleltetett hatású alakban adandó be. Az I általános képletű vegyületeknek a terhesség megszakítására alkalmazható napi adagio 15 25 30 35 ja 1—20 mg, és ez a reprodukciós ciklus lutéális szakasza alatt 1—6 napig vehető be. Az I általános képletű vegyületek fent leírt alkalmazásukra gyógyászatilag elviselhető vivőanyagokkal vagy adalékanyagokkal keverhetők, és perorálisan tabletták, kapszulák, elixirek, szuszpenziók vagy oldatok alakjában vagy parenterálisan injekciós oldatok vagy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók. Perorális beadásra alkalmas jellegzetes készítmény az olyan kapszula, amely a következő alkotórészek felhasználásával ismert módon állítható elő: 17a-propadienil-«5sztra-4^én-l 7i/?-ol-3-on-oxim 5 mg iners szilárd hígítószer (keményítő, laktóz, kaolin) 245 mg A fogamzásgátlásra alkalmas perorális tab-20 letták és kapszulák a következő alkotórészeket tartalmazhatják (ezek a tabletták és kapszulák ismert módon állíthatók elő): 40 Tabletták Kapszulák 17(cr-propadienil-ösztra-4-én-17^-ol-3-on-oxim 0,5 mg 0,5 mg tragant 10 mg — laktóz 247 mg 299,5 mg kukoricakeményítő 25 mg — talkum 15 mg — magnéziumsztearát 2,5 mg — 300 mg 300 mg A következő alkotórészeket tartalmazó steril injekciós szuszpenziók és perorális folyadékszuszpenziók ismert körülmények között állíthatók elő. Ezek a szuszpenziók fogamzásgátlásra naponta egyszer alkalmazandók. 45 steril injekperorális ciós szuszfolyadékpenzió szuszpenzió 17wc-propadienil-ösztra-50 -4^én-l 7:/?-ol-3-on-oxám 0,2 mg 0,5 mg nátriumkarboximetilcellulóz 1,25 mg 12,5 mg metilcellulóz 0,4 mg — 55 polivinilpirrolidon 5 mg — lecitin 3 mg — benzüalkohol 0,01 mg — magnéziumalumímumszilikát — 47,5 mg 60 ízesítőanyag — szükség szerint színezék — szükség szerint metilparabén — 4,5 mg 65 propilparabén — 1,0 mg 3