163009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2 alfa- metilén-6,7 alfa- difluormetilén20-spirox-4-én-3-on előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VII. 08. Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1970. VII. 15. (55 255) Közzététel napja: 1972. XII. 28. Megjelent: 1975.1. 31. (ME-1397) 163009 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 173/00 Feltalálók: Hinkley David Fred vegyész, Plainfield, New Jersey, Conn John Byron vegyész, Morgantown, West Virginia, Bollinger Frederick William vegyész, Westfleld, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos1 : Merck et co., Inc. cég, Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás l,2a-metilén-6,7a-difluormetilén-20-spirox-4-en-3-on előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az új 1,2a-metilén-6,7a-difiuormetilén -20-spirox-4-en-3-on előállítására. Ez a vegyület értékes antiandrogen hatással és különösen az akné gyógyítására szolgáló készítményekben használható hatóanyagként. 5 Hatásában felülmúlja a Cyproteront, melynél az antiandrogen hatást nem kívánatos progesztogén hatás is kíséri. Hasonló vegyületeket ismertet a 3 370 072 számú USA szabadalmi leírás. Ezeket a 10 vegyületeket oly módon állítják elő, hogy a kiindulási szteroid molekulába klór-difluor-ecetsavas nátriumsóval difluormetil-csoportot visznek be. A találmány célja, hogy eljárást biztosítson az (I) általános képletű új vegyület előállítására a 15 szteroidmolekula 6,7-helyzetében történő gyűrű kialakítás útján. A találmány szerinti eljárást a csatolt reakcióvázlaton szemléltetjük és az alábbiakban ismertetjük részletesen. 20 A (III) képletű l,2a-metilén-3-cikloetiléndioxi-20-spiroxa-4,6-diént klór-difluor-ecetsavas nátriumsóval reagáltatjuk. A (III) képletű kiindulási vegyületet a (II) képletű vegyületből állíthatjuk elő, ha az utóbbit benzolban etilénglikoÜal és 25 toluolszulfonsawal vagy szulfoszalicilsawal reagáltatjuk. A (III) képletű vegyület egy 3-ketál-csoport lehet nem-gyűrűs csoport is így például két metil-csoport, azonkívül használhatjuk kiindulási anyagként a megfelelő gyűrűs vagy nem-gyűrűs tiolketálokat is. 30 A kívánt 3-ketál előállítására a 3-keto-csoportot bármely alkohollal vagy tiollal reagáltathatjuk. Bifunkciós alkoholok esetén gyűrűs ketálokat, egyértékű alkoholok esetén nem-gyűrűs ketálokat kapunk. A reakciót savval katalizáljuk. A reagensként használt klór-difluor-ecetsavas nátriumsó a preparatív szerves kémiában ismeretes reagens. A két reakciókomponenst közel ekvimoláris arányban reagáltatjuk. A halogénecetsavas só szteroidhoz viszonyított mennyiségét azonban 50:1 arányig növelhetjük. A reakciót oldószerben végezzük 60 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, a reagensek 1-5 órán át tartó melegítésével. A ketál-csoportot a reakcióelegy feldolgozása során, vízzel és savval szobahőmérsékleten való kezeléssel távolítjuk el. A 3-keto-csoport átmeneti védelmére a 6,7-difluor-metilezés előtt más keton-származékokat is használhatunk. így például szemikarbazid-csoportot vihetünk be a 3-helyzetbe a (II) képletű vegyület és szemikarbazid-acetát reakciójával. A szemikarbazid-részt azután savas vizes lis használhatunk. így például szemikarbazid-csoportot vihetünk be a 3-helyzetbe a (II) képletű vegyület és szemikarbazid-acetát reakciójával. A szemikarbazid-részt azután savas vizes I használhatjuk ezenkívül az oxim-, fenilhidrazon-, azin-, p-nitrofenilhidrazon-, 2,4 dinitrofenilhidrazon- és más hasonló csoportokat. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az 163009
