162988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém ösztra-3,17 béta-diol-előállítására
3 162988 4 jet szerzői tanúsítvány, Chimiya Prirodnych Soedineni (3), 172 (1965)]. Az ismert eljárás hátránya, hogy a végtermék kis hozammal és bonyolult műveletsorral állítható elő, továbbá a reakciókhoz különleges berendezésekre van szükség. A piridinrhidrobromiddal végzett demetilezést pl. magas hőmérsékleten (220—230 C°-on) hajtják végre, amihez különleges berendezésre van szükség, és ebben az eljárási lépésben a legnagyobb a termékveszteség. Az alkálifémekkel folyékony ammóniában —50 és —60 C° közötti hőmérsékleten végzett redukcióhoz hűtőberendezésre van szükség, és további hátrányt jelent, hogy az eljárásban nagymennyiségű igen tiszta ammóniát és éghető oldószereket (étert, tetrahidrofurámt) kell felhasználni. A fenti reakció közepes — kb. 50%-os — hozammal megy végbe. A racém ösztra-3,17/?-diolt egy másik ismert eljárás szerint a következőképpen állítják elő: piridin-hidrobromidból és 6-metoxi-tetralonból álló heterogén elegyet 220—225 C°-on hevítenek, majd az elegyet lehűtik, 10%-os vizes sósa voldatban oldják, és a savas oldatot éterrel extrahálják. Az éter es oldatot telített vizes nátriumhidrogém'karbonát-oldattal mossák, szárítják, az oldószert lepárolják, és a maradékot nátriumhidrogénszulfid jelenlétében vízből kristályosítják. A kapott 6-hidroxi-tetralont absz. tetrahidrofurán és éter elegy ében —20 C°-on vinilmagnéziumbromiddal kezelik, a reakcióelegyet 12 órán át 0 C°-on tartják, majd 2 órán át 40 C°-on forralják. A reakcióelegyet +10 C°-ra hűtik és jég és ammöniuimklorid elegyébe öntik. A szerves fázist elválasztják, a vizes oldatot éterrel többször extrahálják. A szerves "oldatokat egyesítik, mossák, szárítják és bepárolják. A maradékot hideg éterrel mossák:. A kapott l-vinil-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin-l,6-diolt terc. butanolban forralás közben, trimetilbenzilammóniumhidroxid-'katalizátor jelenlétében 2-metil-ciklopentán-1,3-dionnal kondenzáltatják. A terméket éterrel kivonják, az éteres oldatot telített vizes nátriumhidrogéinkarbonát-oldattal, majd vízzel mossák, szárítják, az oldószert lepároljálk és a maradékot éterrel mossák. A kapott ^1,3,5(10)^(11)- -8,14szeko-ösztratetraén-3-ol-14,17--diont 1:1 arányú sósavoldat és tetrahidrof urán elegy ével kezelik. A reakcióelegyet 12 órán át 20 C°-on tartják, majd a terméket éterrel kivonják, az éteres oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossák, szárítják, az oldószert bepárolják és a terméket kristályosítják. : A kapott A^'^'^'^^HÖsztraperitaén-S-öl-17-on-t tetrahidrofurános oldatban, 10%-os palládium-kalciumkarbonát-fcátalizátor jelenlétében hidrogéngázzal hidrogénezik. A reakcióelegyet szűrik, az oldószert lepárolják és a maradékot kristályosítják; A - kapott • A L3 . 5 « 10 ) .8(9) -őszt ratetraén-3-öl-17-ont 1:1 arányú sósavi-tétrahidrofuránj elegyben' .1- óránkat forralják. •A'Eeak^ cióelegyét telített vizes hatriumhi'drbgenikarbonát-oldattal semlegesítik, kloroformmal extrahálják, a kloroformos oldatot vízzel mossák, szárítják, bepárolják, és a maradiékot metanolból kristályosítják. A képződött zpASOT^^-öszt-5 ratetraén-3-ol-17-ont tetrahidrofurános oldatban, 10%-os palládium/kalciumkarbonát-katalizátor jelenlétében 'hidrogéngázzal hidrogénezik, a katalizátort kiszűrik, az oldószert lepárolják, és a maradékot kristályosítják. A kapott ra-10 cém ösztront nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, és a racém ösztra-3,17^-diolt ismert módon elkülönítik. A végterméket a 6-metoxi-tetralonra számítva 4—5 súly%-os hozammal kapják. [Steroids 4(1) 31 15 (1964)]. A fenti eljárás legnagyobb hátránya, hogy a végtermék igen kis hozammal állítható elő. További hátrányt jelent, hogy a piridin-hidrobro-20 middal végzett demetilezést magas hőmérsékleten (220 C°) kell végrehajtani, amihez különleges berendezésekre van szükség. Az utóbbi reakció hozama meglehetősen bizonytalan. Ha 5 gnál nagyobb mennyiségű 6-metoxi-tetralonból 25 indulnak ki, a hozam naigymértékben csökken, és az eljárás reprodukálhatatlanná válik, így a fenti reakció nagyüzemi méretekben nem valósítható meg. Az l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronafitalin-l,6-diol előállításához alacsony hőmérsékletet 30 (—20 C°) kell biztosítani. Az utóbbi lépés közepes hozammal megy végbe, és 70%-osnál nagyobb hozam nem érhető el. A z^AW^^-ösztratetraén-S-ol-n-on savas közegben végrehajtott izomerizációjánál nehéz-35 séget okoz, hogy a kiindulási anyag és a végtermék — J1 > 3 . 5 < 10 >' 9 < 11 >-ösztratetraén-3-ol-17-on — oldhatósága nagymértékben hasonló, ennek megfelelően állandó olvadáspontú végtermék előállításához háromszori átkristályosításra 40 van szükség. A fenti lépés hozama kb. 36%. Az eljárás további hátránya, hogy a katalitikus hidrogénezés sztereogpecilfitásának mértéke nem megfelelő, és az ösztron csak 50—55%-os hozammal állítható elő. 4.5 A találmány szerinti eljárással az ismert eljárások hátrányait kiküszöbölve új és egyszerűbb műveletsorral, az ismert eljárásokban biztosítottnál nagyobb hozammal állíthatunk elő racém ösztra-3,17/?-diolt. 50 A találmány szerint a racém ösztra-3,17/?-diolt 6-metoxi-tetralon demetilezésével, a kapott 6-hidroxi-tetralon és vinilmagnéziumbromid reakciójával, az így nyert l-vinil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-l,6-diol és 2-metil-ciklopentán-l,3-55 -dión kondenzációjával, majd a ji,3,5(i0),9(ii)_ 8,14-szeko-ösztratetraén-3-ol-14,17-dion ciklizálásával, s a keletkezett termék hidrogénezésével és a képződött ; /l 1 ' 3 ' 5(10) ' 8(9) -ösztratetraén-3-ol-17-on redukálásával állítjuk elő úgy, hogy a 6-60 -métóxi-tetralon demetilezósét ecétsavas közegben^forralás közben, brómhidrogérisavval vé^ gezzük, a zJi.S'St^.sW-öszitratetraén-S-ol-l?on redukcióját pedig először hátriumbórhidriddel végezzük, inajd a képződött zl1 ' 3,5(10) ' 8(9) -ösztra-65 tétrar érí-3,17/?-diolt szerves oldószeres közegben 2
