162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
15 162984 16 (bomlás); (a)25 D = +191° (c = 1, vízben). Kitermelés: 65%. A kiindulási anyagként felhasznált (RS)-2--(l,6-dihidro-6-oxo-nikotinoil-oxi)-izoklapronsavat (op. 167—170 C°), (kitermelés: 84%) a 35. példában a kiindulási anyag készítésével kapcsolatiban ismertetett eljárással analóg módon a bemzilészteren (kitermelés: 20%) keresztül állíthatjuk elő. 21. példa A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(pirazinil-karbonil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-3-metil-l- [(pirazinilkaribonil)-oxi] -butil}-penicillin-kálium 150 C°-on olvad (bomlás); (a)2 ^ = = +186,5° (c = 1, vízben). Kitermelés: 24%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(pirazinil-karboinil-oxi) -izokapronsavat (kitermelés: 48%, az észter izolálása nélkül) a 17. példában a kiindulási anyag előállítása kapcsán ismertetett eljárással analóg módon a tercier butilészteren keresztül állíthatjuk elő. 22. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(nikotinoil-oxi)-izokapronsav-N-oxidot alkaltmazurik. A kapott {(R)-3-metil-l-[(l-oxido^niikotinoi^-oxiJ-butiO-penicillin-nátrium olvadáspontja 175 C'° (bomlás); (a)25 o = = +168,3° (c = 1, vízben). Kitermelés: 17%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(nikotinoil-oxi)-izOikapronsav-N-oxidot a következőképpen állíthatjuk elő: 17,8 g nikotinoiiklorid-hidrokloridot 150 ml piridinben és 50 ml dimetilformamidban oldunk és keverés közben lassan 15 C0 -nál nem magasabb hőmérsékleten 22,2 g (R)-2jhidroxi-izovaleriánsav-benzilészterrel elegyítjük [a benzilésztert az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon (R)-2-hidroxi-izovaleriánsav és benzilklorid reakciójával állítjuk elő]. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, vízzel háromszor mossuk, majd jéghideg 3 n sósavval hatszor extraháljuk. A sósavas fázisokat azonnal telített káliumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és a felszabadított bázist éterrel háromszor extraháljuk. Mosás és szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. 27 g, (R^-ínikotiinoil-oxiJ-iizokapronsav-benzilésztert (kitermelés: 82%) tartalmazó gyantát kapunk, melyet 200 ml etanolban 2 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 ekvivalens hidrogén felvételéig hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldatban felvesszük, éterrel kétszer mossuk és citromsavval pH=3-na állítjuk be. Az elegyet éterrel extrahálj uk, az extraktot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kristályosodó olaj marad vissza. Etilacetát-peroléter elegyből történő kristályosítás után 14 g (R)-2-(nikotinoil-oxi)-izokapronsavat ka-5 punk. Op. 101—103 C°; (a)2 ^ = +18,8° (c = 1,0 metanolban). Kitermelés: 72%. Az N-oxid előállítása: 26,4 g fentiek szerint előállított savat 70 ml jégecetben oldunk, majd 11 ml 30%-os hidrogénperoxiddal 70—80 C°-on 10 30 percen át kezeljük. Ezután további 8 ml 30%-os hidirogénperoxidot adunk hozzá és egy éjjelen át a fenti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban óvatosan bepároljuk, majd 50—50 ml vízzel kétszer ismét bepá-15 roljuk, ügyelve arra, hogy az elegy közben ne párlódjék szárazra. A maradékot kloroformban felvesszük, vízzel négyszer mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 19 g (R)-2-nikotinoiloxi-izokapronsav-20 -N-oxidot kapunk. Op. 132—134 C°; (et)25 D = = +20,8° (c = 1 metanolban. Kitermelés: 66%. 23. példa 25 A 3. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(44clór-pikolinoil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-l-[(4-klór-piko-30 linoil)-oxi] -3-metil-butil}-penicillin-nátrium 140 C°-on olvad (bomlás); (a^o =+146,7° (c = 1, vízben). Kitermelés: 34%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(4--klór-pikolinoil-oxij-izokaipronsav (op. 120—122 35 C°) a 17. példában a kiindulási anyaggal kapcsolatban ismertetett eljárással analóg módon a tercier butilészteren keresztül állítható elő. Kitermelés: 90% (az észter izolálása nélkül). 40 24. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyag-45 ként (R)-2-(2,6-diklór-izonikotinoil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-l- [(2,6-diklór-izonikotinoil)-oxi] -3-metil-butil}-penicillin-nátrium 162 C°-tól olvad (bomlás); (a)25 D = +164,6° (o=2, vízben). Kitermelés: 50 48%. A kiindulási anyagként félhasznált (R)-2-(2,6--dikló'r-izonikotinoil-oxi)-izökaproniSavat (op. 79—81 C° bomlási, kitermelés: 88%) a 16. példában a kiindulási anyag készítésére ismertetett 55 eljárással analóg módon a tercier butilészteren (kitermelés: 47%) keresztül állíthatjuk elő. 25. példa 60 Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(4-oxazol-il-kairbonii-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-l-[(4-oxa-65 zolil-fcarbonil)-oxi] -3-metil-butil}-penicillin-8
