162984. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acil-származékok (6-acilamino-penicillánsavak) előállítására
11 162984 12 -butil]-penicillin-nátrium 150 C°-tól olvad (bomlás); (a)25 D = +216° <c=2, vízben). Kitermelés: 72%. A kiindulási anyagként felhasznált (S)-2-(2--furoil-oxi)-izokapronsavat [(Ö)25 D =—7° (c=4, etanolban)] (kitermelés: 97%) a benzilészteren (kitermelés: 82%) keresztül, az 1. példában a kiindulási anyag készítésére ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő. 11. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-[(l,2,3,6~tetrahidro-2,6-dioxo-4-pirimidinil)-karboniloxi] -izokapronsavat alkalmazunk. A kapott [(R)-3-metil-l-{[(l,2,3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-4-pirimidinil)-karbonil]-oxi}-butil]-penicillin-nátrium 220 C°-tól olvad (bomlás); (a)25 D== + 162,50 (c=l vízben). Kitermelés: 64%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-[(l,2, 3,6-tetrahidro-2,6-dioxo-4-pirimidinil)-karboniloxi]-izokapronsavat [o.p. 94—96 C°, (a)2 ^ — + 15,5° (c=2 metanolban] (kitermelés: 68%) butilészteren (kitermelés: 28%) keresztül az 1. példában a kiindulási anyagra ismertetett eljárással analóg módon állíthatjuk elő. 12. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-H(l-metil-4-imidazolil-karbon:il-oxi)izokapronsavat alkalmazunk. A kapott [(R)-3--metil-l-{ [(l-metil-i'midazol-4-il)-karbonil] --oxi}-butil]-penicillin-nátrium 150 C°-on olvad (bomlás); (a)25 D = +182,5° i(c = 1 etanolban). Kitermelés: 50l0 /o-A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(l-metil-4-imidazolil-karbonil-oxi)-izokapronsavat (kitermelés: 68%) az 1. példában a kiindulási anyagra ismertetett eljárással analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 87%) keresztül állíthatjuk elő. 13. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2H(4-izokinolil-karbonil-oxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott {(R)-l-[(4-izokinolil-karbonil)-oxi]-3-metil-butil}-penicillin-nátrium 136 C°-on olvad; (a)25 D = +192,7° (c=l, etanolban). Kitermelés: 59%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(4--izokmonl-karboml-oxi)-izo:kapronsavat (kitermelés: 42%) az 1. példában a kiindulási anyagra ismertetett eljárással analóg módon a benzilészteren (kitermelés: 91%) keresztül állíthatjuk elő. 14. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyag-5 ként (R)-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il-karboniloxi)-izokapronsavat alkalmazunk. Az {(R)-3-metil-l[l,2,3-tiadiazol-4-il4karbonil-(oxi-butil}-penicillin-nátriumot kapjuk. Op. 210 C° (bomlás); [a]25 D =+240,2° (c=l, vízben). Kitermelő lés: 37%. A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2--(l,2,3+iadiazol-4-il-karbonil-oxi)-izoikapronsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 13,0 g l,2,3-tiadiazol-4-karbonsavat 100 ml pi-15 ridinban szuszpendálunk és 25—35 C°-on keverés közben 20 perc alatt 12,8 ml benzolszulfokloriddal cseppenként elegyítjük. Az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, mikor is átlátszó oldat képződik. További keverés közben 20 20 perc alatt 17,9 g (R)-a-hitíroxi-izovaleriánsav-tercier butilésztert adunk hozzá, miközben a hőmérséklet kb. 40 C°-ra emelkedik. Az elegyet 2 órán át 60 C°-on keverjük, majd vákuumban bepároljük, 200 ml etilacetátban 25 szuszpendáljük és szűrjük. A csapadékot etilacetáttal kétszer mossuk és az egyesített szűrleteket jéghideg híg sósavval háromszor, jeges vízzel egyszer és 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor gyorsan kimossuk, nát-30 riumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ;(R)-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il-karbonil-oxi)-iz!Oikapronsa:V-tercier butilésztert tartalmazó maradék fölé 100 ml trifluorecetsavat öntünk, majd fél óra múlva vákuumban bepárol-35 juk, a maradékot éterben felvesszük és 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal kimerítően extraháljuk. Az egyesített káliumhidrogénkarbonátos extraktokat kongóvörös indikátor jelenlétében megsavanyítjuk és etilacetáttal há-40 roimszor extraháljuk. Mosás, szárítás és az oldószer ledesztillálása után 19 g kristályosodó olaj marad vissza. Izopropanolos kristályosítás után 104—105 C°-on olvadó 12 g (R)-2-(l,2,3-tiadiazol-4-il-karbonil-oxi)-izokapronsavat kapunk. 45 (a)25 D =+20,0° (c = 1 metanolban). Kitermelés: 48%. 15. példa 50 Az 1. példában isimertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként (R)-2-(tetrahidro-pirán-4-il-karboniloxi)-izokapronsavat alkalmazunk. A kapott [(R)-3-55 -metil-l-{ t(tetraihidropirán-4-il)-karbonil]-oxi}-butil)-penicillin-nátrium 183 C°-on olvad (bomlás); (a)25 D = +218,5° (c = 1 vízben). Kitermelés : 44%. 60 A kiindulási anyagként felhasznált (R)-2-(tetrahidro-pirán-4-il-karbonü-oxi)-izokapronsavat (kitermelés: 99%) a 22. példában a kiindulási anyag készítésénél ismertetett módon a benzilészteren (kiteirmelés: 89%) keresztül állíthat-65 juk elő. 6
