162957. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4-3,17-dioxo-18-metilén-szteroidok, valamint 1-és 6-dehidroszármazékaik előállítására
3 dószerben, például rövidszénláncú alifás karbonsavban, így ecetsavban, adott esetben valamely tercier bázis, így piridin jelenlétében. Használhatjuk azonban a perjódsav valamely sóját is, így például a nátriumperjodádot, illetve a per- 5 jódsavat, például etanolos vagy metanolos oldatban. A fentiekben ismertetett eljárásmódokat a technika isimért állásának megfelelően a 20-hidroxiszteroidokra is alkalmazhatjuk, így a találmány 10 szerinti eljárás egy különleges kiviteli módja abban áll, hogy a fenti II általános képletű vegyületeket 20-hidroxi-vegyületekké redukáljuk és ezeket kezeljük a fenti oxidálószerekkel. A 20-hidroxi-vegyületeket azonban valamely glikol- 15 hasító oxidálószerrel is, különösen a négyértékű ólom valamely acilát jávai, elsősorban ólomtetraacetáttal 17-oxo-vegyületté bonthatjuk le. Ezeket az oxidációkat ismert módon például ecetsavas vagy benzolos oldatban valósítjuk meg. 20 A kívánt esetben végrehajtott dehidrogénezéseket a találmány értelmében szintén önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, például mikrobiológiai úton, különösen az 1,2-helyzetben a Corynebacterium simplex mikroorganizmus 25 segítségével vagy pedig kémiai úton szeléndioxiddal valamely tercier alkoholban, így tercier amilalkoholban vagy valamely kinonnal, így diciándiklórbenzokinonnal, különösen a 6,7-kettőskötés kialakításakor például klóranillal. 30 A találmány kiterjed továbbá olyan ember- és állatgyógyászati készítmények előállítására is, amelyek a fentiekben ismertetett új, farmakológiailag aktív vegyületeket valamely gyógyászati 35 célokra alkalmas vivőanyaggal kombinálva tartalmazzák. Vivőanyagként szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek enterális, például orális, továbbá parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek. Az ilyen készítmé- 40 nyék előállítására továbbá olyan anyagok alkalmazhatók vivőanyagként, amelyek a hatóanyagként szereplő új vegyülettel nem lépnek reakcióba, ilyenek például a víz, zselatin, tejcukor, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzil- 45 alkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, ke leszterin és más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában, vagy pedig folyékony vagy félfolyékony alakban 50 oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs vagy krém alakjában készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmó- 55 zisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat és/ vagy pufferanyagokat is. A kiindulási anyagként alkalmazott II általános képletű vegyületeket a megfelelő vagy ana- 60 lóg szerkezetű 18-oxo-szteroidokból állíthatjuk elő, amelyek az egyéb oxo-csoportokat, különösen a 20-oxo-csoportot védett alakban tartalmazzák, Wittig módszere szerint, például reakcióképes metilenfoszforánokkal, különösen metilén- 65 4 triarilfoszforánofekal és elsősorban metiléntrifenilfoszforánnal megvalósított reakcióval. A Wittig-reagenssel végzett reakció után a ketálozott oxo-csoportokat önmagában ismert módon, például 60—80%-os vizes ecetsavval végzett kezeléssel, kívánt esetben perklórsav jelenlétében hasítjuk és adott esetben kialakítjuk a hiányzó funkcionális csoportokat, így például a A4 -3-oxocsoportot. A II általános képletű vegyületek 20-hidroxi-származékait a megfelelő 20-oxo-vegyületekből állítjuk elő önmagában ismert módon, például valamely komplex könnyűfémhidriddel megvalósított redukcióval. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket takarmányadalékok hatóanyagaként is használhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük. 1. példa 500 mg ^4 -3-oxo^l7cc,20-dihidroxi-18-metilén-19-nor-pregnént feloldunk 20 ml jégecetben, öszszekeverjük 1,0 g ólomtetraacetáttal és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután kb. 200 ml jeges vízbe öntjük, metilénkloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egymást követően hígított káliumjodid- és nátriumtioszulfát-oldattal, vízzel, jéghideg nátriumhidroxid-oldattal és újra vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. Metilénklorid-éter-petrolétereleggyel végzett átkristályosítás után tiszta A4 -3,17-dioxo-l 8-metilén-l 9-norandrosztént kapunk. IR-spektrum: sávok többek között 5,76, 5,99, és 6,24 /jr-nál. Olvadáspontja: 165—170°. A fenti kiindulási anyagot például a ^4 -3,20--dioxo-17a-hidroxi- vagy -17a-acetoxi-18-metilén-19-norpregnén litium-alumíniumhidriddel tetrahidrof uránban végzett redukciójával és a 3--hidroxi-csoport ezt követő, önmagában ismert módon megvalósított szelektív visszaoxidálásával állítjuk elő. 2. példa 500 mg A4 -17a-hidroxi-3,20-dioxi-18-metilén-pregnént 15 ml jégecetben oldunk és 1,0 g nátriumbizmutát hozzáadása után a reagenskeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyből az oldhatatlan részt kiszűrjük, az oldatot vízzel hígítjuk, majd metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat In nátriumhidroxid-oldattal háromszor, vízzel kétszer mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A keletkező nyers ^l4 -3,17-dioxo-18-metilén-androsztént dioxános diklór-dicianobenzokinonnal szobahőmérsékleten dehidrogénezzük. A (kapott A1 ' 4 -3,17-dioxo-18-metilénandrosztadiént toluolban oldjuk és ötvenszeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. A 2
