162956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 18-metilén-pregnánok előállítására
162956 járhatunk úgy is, hogy a 17-helyzetben a II általános képlet szerint szubsztituált 18Jaminometil-vegyületekből indulunk ki, amelyekben a 20--oxo-csoport ketálozva van, mimellett előnyösen egy 3-oxo-csoport is ilyen módon van védve, ek- 5 kor az említett francia szabadalmi leírás a) eljárásváltozata alkalmazásával a fenti II általános képletű vegyület 20-monoketáljaihoz és 3,20-diketáljaihoz jutunk, amelyekben ezután a ketálozott oxo-csoportdkat szabaddá tesszük. io A 17a-hidroxil-csoport találmány szerinti észterezését önmagában ismert módon valósíthatjuk meg, például valamely savanhidriddel vagy savhalogeniddel végzett kezeléssel valamely tercier bázis, így kollidin vagy valamely erős sav, 15 így perklórsav jelenlétében, kívánt esetben valamely inert oldószer jelenlétében, előnyösen kissé megnövelt hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárással előállítható I 20 általános képletű vegyületeket az ember- és állatgyógyászatban használható gyógyászlati készítmények előállítására használhatjuk. Gyógyászati hordozóanyagként szerves vagy szervetlen olyan anyagokat használunk, amelyek enterális, 25 például orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek. Ilyen hordozóanyagként olyan anyagok jönnek szóba, amelyek az új vegyületekkel nem reagálnak, így például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztea- 30 rát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb ismert gyógyszer-hordozóanyagok. A gyógyászati készítmények előfordulhatnak szilárd alakban, például mint tabletták, drazsék vagy 35 kapszulák vagy pedig folyékony vagy félfolyékony alakban, mint oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek. Ezek a gyógyászati készítmények adott esetben sterilizáltak és/vagy segédanyagokat tartalmaznak, így tartósító-, sta- 40 bilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, sókat az ozmózisos nyomás megváltoztatására vagy pufferanyagokat. Az új vegyületek kiindulási anyagként is alkalmaztatok további értékes termékek előállítására. 45 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek továbbá takarmányadalékok hatóanyagaként is felhasználhatók. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 50 1. példa 500 mg ^4 -3,20-dioxo-17a-hidroxi-18-metilén- 55 -pregnént 50 ml, etilacetáttal készített kapronsavan hidridoldatban előállítása: 10 ml, 0,01 ml 70%-os perklórsavat tartalmazó etilacetátot felhígítunk 20 ml vízmentes etilacetáttal összekeverjük 11,7 ml kapronsavanhidriddel és etilace- 60 tattal 50 ml-re feltöltjük) szuszpendálunk, és 5 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A sötét színű oldatot 500 g jeges vízbe öntjük és 20 percen keresztül erősen keverjük. Ezután felhígítjuk 5:1 arányú éter-metilénklorid-eleggyel, 65 a szerves fázist egymást követően vízzel, In nátriumhidroxid/jéggel és vízzel mossuk, a mosóvizet éter-metilénklorid-eleggyel extraháljuk, a szerves oldatokat nátriumszulfáttal szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A kivált nyersterméket petroléterben feloldjuk és 50-szeres súlymennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A petroléterrel, petroléter-toluollal és toluollal eluált frakciókat eldobjuk. Toluol-etilacetát-eleggyel (80:20) végül megkapjuk a A4 -3,20-dioxi-17a-kaproiloxi-18-metilén-pregnén-3-enol kapronátját gyengén színezett olajszerű anyag alakjában, amelyet további tisztítás nélkül feloldunk 10 ml kloroform és 70 ml metanol elegyében. Keverés közben 15 másodpercen belül összekeverjük 25 ml In nátriumhidroxid-oldattal és az elegyet szobahőmérsékleten további két percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, 2n sósavval megsavanyítjuk, éter-metilénklorid-eleggyel kétszer extraháljuk, a szerves fázist egymást követően vízzel, jéghideg hígított nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárszivattyúval előállított vákuumban bepároljuk. A kivált amorf nyersterméket metilénkloridban oldjuk és 10-szeres mennyiségű alumíniumoxidon keresztül szűrjük. A bepárolt frakciókat éter-petroléter-elegyből kristályosítva tiszta A4 -3,20-dioxo-17a-kaproil-oxi-18-metilén-pregnént kapunk. Infravörös sávok: többek között 1725, 1666, 1620, 1355, 1210, 1177 és 965 cm-i-nél. 2. példa 1,0 g 3,20-dioxo-17a-hidroxi-J4 18 ( 18a )-18-homo-19-nor-pregnadiént 70,4 ml abszolút etilacetát, 0,02 ml 70%-os perklórsav és 9,60 ml ecetsavanhidrid keverékében oldunk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 5 percig keverjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, 20 percen keresztül erősen keverjük, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vízzel, In nátriumhídroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az így kapott amorf 3,17a-diacetoxi-20-oxo-A3 ' 5 ' 18 ( 18a )-18-'homo-19-nor-pregnatriént 17 ml kloroform és 120 ml metanol elegyében oldjuk, 43 ml In nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és szobahőmérsékleten 1 percen keresztül keverjük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, 2n sósavoldattal gyengén megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vízzel, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd vízlégszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A keletkező hab toluolos oldatát 50-szeres mennyiségű szilikagélen adszorbeáltatjuk és toluol-etilacetát (98:2) elegyével eluáljuk. Az így kapott kristályos 3,20-dioxo-17a-acetoxM4 ' 18 ( 18a )-18-homo-19-nor-pregnadiént metilénklorid és éter elegyéből átkristályosítva .200—201°-on olvadó terméket kapunk, 2
