162955. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,4-dimetil-5-tia-2,6-diazibicikllo [4,2,0]okt-2-en-8-on előállítására
162955 23 24 mas acilezőszerrel, pl. valamely, az Ac csoportot szolgáltató karbonsavhalogeniddel, így karbonsavkloriddal, N-acilezzük, bázikus szer távoliétében; a képződött közbenső terméket vízzel képzelve a XXII általános képletű cef-3-em-vegyülethez jutunk — ahol Rt az Ac acilcsoportot és R2 valamely szerves R A 2 csoportot jelent, melynek szabad karboxil-csoportját az észterezett karboxil-csoportból és önmagában ismert módon, adott esetben az Ac acilcsoportban jelenlevő védett funkciós csoportokból felszabadíthatjuk és/vagy az Ac acilcsoport lehasítható és a szabad aminocsoport acilezhető. Az I képletű vegyület kondenzációját a XI általános képletű glioxilsavészterrel, a XIX általános képletű vegyület szekunder hidroxil-csoportjának átalakítását a reakcióiképesen észterezett hidroxil-csoporttá, elsősorban halogénatommá, és a XX általános képletű vegyület — ahol Z valamely reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot jelent — reakcióját a XIV általános képletű foszfin-vegyülettel, melyben az Ra, R& és Rc csoportok mindegyike elsősorban valamely adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkil- vagy fenil-, pl.- n-butil- vagy fenil-csoport, a fentiékben leírt eljárások szerint végezzük. A XXI általános képletű foszforanilidén-vegyület átalakítását a XXII általános képletű vegyületté, mely általában kb. 5—8 közötti pH értéken történik, előnyösen valamely alkalmas pufferoldatban, pl. vizes di-alkálifém-hidrogénfoszf át-trialkálifémfoszf át oldatban, így pl. 0,05—0,5 mólos dikáliumhidrogénfoszfát-trikáliumfoszfát-pufferoldatban végezzük, célszerűen szobahőmérsékleten, vagy hűtés közben. A XXII általános képletű vegyületben kívánt esetben az aminocsoport, pl. az előbb leírt acilezési eljárással acilezhető, és valamely könynyen szabad karboxil-csoporttá alakítható észterezett karboxil-csoportból, az alkoholrész féleségétől függően, felszabadítható a szabad karboxil-csoport, pl. az előbbiékben ismertetett észter-hasi tási eljárás szerint. A XXI általános képletű foszforanilidén-vegyület XXII általános képletű vegyületté — ahol Rí acilcsoportot és R2 valamely szerves R A 2 csoportot jelent — történő közvetlen átalakításához alkalmazható acilezőszer, elsősorban valamely halogenid, különösen valamely Ac—OH (XXIII) általános képletű szerves karbonsav kloridja, továbbá valamely megfelelő, adott esetben keverék-anhidrid. Az acilezési reakciót a szokásos bázisos szer alkalmazása nélkül, előnyösen inert oldószer jelenlétében, pl. dioxánban hajtjuk végre. Az N-acilezett közbenső terméket rendszerint izolálás nélkül, legalább 1 mól, de nem túlnagy feleslegű vízzel kezeljük, és ha szükséges, rövid ideig melegítjük. A víz eltávolítása után, pl. vízmentes szárítószer, mint nátriumszulfát, alkalmazásával, a reákciókeveréket felmelegítjük, pl. kb. 50—100 C° közötti hőmérsékletre, hogy teljessé tegyük a XXII általános képletű vegyület képződését. E vegyületben — kívánt esetben, és szokásos módon — az észterezett karboxilcsoportok és adott esetben az Ac acilcsoportban jelenlevő védett funkciós csoportok az előbbiekben leírt módon felszabadíthatók, to-5 vábbá az Ac acilcsoport hidrogénatommal helyettesíthető és a szabad aminocsoport acilezhető. Az előbbiekben említett Ac acilcsoportok, pl. az Aca csoport is, elsősorban a 6-amino-penam-10 -3-karbonsav- vagy 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav farmákológiailag aktív N-acil-származékaiban előforduló, szerves karbonsavakból eredő acilcsoportokat, mint például az előbbiékben említett acilcsoportokat, továbbá könnyen leha-15 sadó acilcsoportokat, mint pl. a szénsav-félészterek acilcsoportjait, amelyek kémiai redukálószeres kezeléssel, így cinkkel, vizes ecetsav jelenlétében, vagy savas kezeléssel, pl. trifluorecetsavval hasíthatok, jelentenek. Ilyen szénsav-20 félészterek acilcsoportjai pl. a terc-butiloxi-karbonil-, terc-pentiloxikarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil- vagy 2-jódetoxikarbonil-csoport, vagy valamely az utóbbiba átvihető csoport, pl. a 2-brói metoxikarbonil-csopo i rt, valamint a fen-25 aciloxikarbonil-, adamantiloxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil-, a-4-bifeniilil-a-metil-etiloxi-karbonil- vagy furfuriloxikarbonil-csoport. A XVIII és a XXII általános képletű, farmakológiai hatású vegyületeket felhasználhatjuk 30 gyógyászati készítmények alakjában, amelyek a vegyületeken kívül, ezekkel összekeverve, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak, és amelyek alkalmassá teszik a készítményeket az enterális, parenterális 35 vagy tópikális alkalmazásra. Alkalmas hordozóanyagok, amelyek az aktív anyagokkal szemben semlegesen viselkednek, pl. a következők: víz, zselatin, szaccharidok, pl. laktóz, glükóz vagy szükróz, keményítő-féleségek pl. kukorica-, 40 búza-, vagy maranta-keményítő, sztearinsav vagy sztearinsavsók, pl. magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, növényi zsírok és olajok, alginsavak, benzilalkoholok, glikolok vagy egyéb ismert hordozóanyagok. A készítmények 45 lehetnek szilárd alakúak, pl. tabletták, drazsék, kapszulák vagy szuppozitóriumok, de lehetnek folyékony állapotban, pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, 50 pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldást közvetítő anyagokat, sókat az ozmotikus nyomás szabályozása céljából és/vagy puffer-anyagokat, Tartalmazhatnak továbbá egyéb, farmákológiailag alkalmazható 55 anyagokat. A gyógyászati készítményeket — amelyek ugyancsak a találmány tárgyát képezik — önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A találmány tárgyát az alábbi példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban 60 adtuk meg. 1. példa 5 g 6-amino-2,2-dimetil-3-(N-2,2,2-triklóretil-65' -oxikarbonil-amino)-penam 100 ml dimetilform-12
