162947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furil-metil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására

9 162947 10 Az 1. példában leírt módon eljárva racém 3-acetil-morfinánból és furfurilkloridból kiindulva a cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Olvadáspontja 165-170°. 5 13. példa: N-Furfuril-3-metoxi-morfinán-HCl (a) eljárásváltozat) 10 Az 1. példában leírt módon eljárva racém 3-metoxi-morfinánból és furfurilkloridból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidroklorid olvadáspontja 202-204°. 15 14. példa: (±)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfinán-HCl 2o (a) eljárásváltozat) 0,37 g (0,001 mól) N<5'-karboxi-furfuril)-3-hidroxi-morfinánt, 0,2 g rézport és 2 ml kinolint 25 5°-os olajfürdőn 15 percig melegítünk. Ezután a 25 kinolint vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, és a maradékot kloroformmal és vizzel kirázzuk. A kloroformos fázist nátriumszulfáton szárítjuk, és szűrjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon kloroform-metanol-tömény 30 ammónia 90:10:0,1 arányú elegyével kromatografáljuk. A tiszta anyag frakcióit összegyűjtjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. példában leírt módon hidroklorid alakjában kristályosítjuk. Kitermelés 0,18 g (az elméletinek 50%-a). 35 Olvadáspontja 238-240°. A kiindulási vegyületet például a következőképpen állíthatjuk elő: (±)-3-hidroxi-morfinánt 5-karbometoxi-furfurilkloriddal alkilezünk az 1. példában leírtakkal analóg módon. A reakciótermék hidro- 40 kloridjának olvadáspontja 212°. 20%-os nátriumhidroxid oldattá főzve elszappanosítjuk (±)-N-(5 '-karboxi-furfuril)-3-hidroxi-morfinánná. Ezt pH 6,5 értéken való kicsapással elkülönítjük, és vizes metanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 45 226° (bomlik). 15. példa: 50 (+)-N-(5^Metil-furfuril>3-hidroxi-morfinán (a) eljárásváltozat) 4,0 g (0,01 mól) (+)-N-(5'-formü-furfuril>3-hidroxi-morfinánt 5,0g85%-os hidrazinhidráttal és 55 2,3 g finoman porított káliumhidroxiddal 20 ml trietilénglikolban visszafolyatás közben forralunk, amig a nitrogéngáz-fejlődés körülbelül 1,5-2 óra múlva befejeződik. Ezután vizzel hígítjuk, majd ammóniumkloridot adunk hozzá, és a víz leöntése $Q után a reakcióterméket kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgéllel töltött oszlopon a 14. példában leírt módon tisztítjuk, és a cím szerinti $5 vegyületet vizes metanolból kristályosítjuk. Olvadáspontja 205-207°. Kitermelés 0,65 g (az elméletinek 19%-a). A kiindulási vegyületet (+)-3-hidroxi-morfinánnak 5-formil-furfurilbromiddal az 1. példában leírt módon való alkilezésével készítjük. 16. példa: (+)-N-(5'-Metil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán (b) eljárásváltozat) 2,43 g (0,01 mól) (+)-3-hidroxi-morfínánt és 1,1 g 30%-os formaldehid oldatot (0,011 mól formaldehid) feloldunk 10 ml 50%-os ecetsavban, és az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,90 g (0,011 mól) 2-metil-furánt. 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot ammóniaoldat hozzáadása közben állandó lúgos reakcióig kloroformmal és vízzel kirázzuk. A kloroformos oldatot elválasztjuk, vizzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 írd acetonból kristályosítjuk. Kitermelés 2,9 g (az elméletinek 86%-a). Olvadáspontja 200-203°. Vizes metanolból átkristályosítva olvadáspontja 206-207°. 17. példa: (-)-N-(5'-Metíl-furfuril)-3-hidroxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. példában leírt módon eljárva (-)-3-hidroxi-morfinánból, formaldehidből és 2-metilfuránból a cím szerinti vegyületet kapjuk bázis alakjában. Kitermelés 77%. Olvadáspontja 208°. 18. példa: (±)-N<5,

-Metil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. pédlában leírt módon eljárva racém 3-hidroxi-morfinánból, formaldehidből és 2-metilfuránból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk bázis alakjában. Kitermelés 56%. Olvadáspontja 209°. 19. példa: N-(5'-Etil-furfuril)-3-hidroxi-morfinán (b) eljárásváltozat) A 16. példában leírt módon eljárva racém 3-hidroxi-morfinánból, formaldehidből és 2-etilfuránból kiindulva a cím szerinti vegyületet kapjuk bázis alakjában. Kitermelés 63%. Olvadáspontja 200-203°. 5