162947. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(furil-metil)-3-hidroxi-morfinánok és származékaik előállítására

5 162947 6 A reakció első lépésében Schotten-Baumannmódszer szerint VIII általános képletű N-furoilmorfinán keletkezik. Ha olyan II általános képletű morfinánból idnulunk ki, amelynek képletében R' hidrogénatomot jelent (3-hidroxi-morfinán), akkor 2 mól VII általános képletű furánkarbonsavklorid használata esetén VIII általános képletű N,0-difuroil-származékot kapunk (ebben az esetben R' adott esetben szubsztituált furoilcsoport). A reakció második lépésében a VIII általános képletű karbonsavamidot IV általános képletű vegyületté redukáljuk. Redukálószerként előnyösen komplex hidrideket, célszerűen litiumaluminiumhidridet használunk. A hidridet számított mennyiségben vagy előnyösen feleslegben, célszerűen a számítottnak kétszereséig terjedő mennyiségben használjuk. Célszerűen alkalmas iners oldószerben vagy oldószerelegyben, például éterben, előnyösen tetrahidrofuránban dolgozunk. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat. Előnyésen 0 C° és az oldószer, illetve oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A VIII általános képletű N,0-difuroil-származéknak komplex fémhidriddel való redukálásakor a karbonilcsoport redukciója mellett egyidejűleg az O-acilcsoport is lehasad, és ebben az esetben olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R' hidrogénatomot jelent. A reakciótermékeket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. A IV általános képletű vegyületekben Z jelentése Rí jelentésén kívül például karboxil-, formil-, hidroximetil-, acetil- vagy formilmetilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom lehet. Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletben Z karboxilcsoportot jelent, például dekarboxilezéssel átalakíthatjuk a IVa általános képletű származékokká, amelyek képletben Rt hidrogénatomot jelent. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z formil-, hidroximetil-, acetil- vagy formilmetilcsoportot jelent, redukcióval átalakíthatók olyan IVa általános képletű vegyületekké, amelyek képletben R! metilvagy etilcsoportot jelent. Ezt a redukciót az irodalomból ismert módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel, nátriummal és alkohollal vagy cinkkel és ecetsavval való redukcióval vagy Wolff-Kishner-módszerrel végezhetjük. Azok a IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében Z halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent, katalitikus hidrogénezéssel átalakíthatók olyan IVa általános képletű vegyületekké, amelyek képletében Rt hidrogénatomot képvisel. Az a)-d) eljárásváltozatokban használt kiindulási vegyületek, különösen a II általános képletű normorfinánok ismertek, és ismert módon előállíthatók. Az a)-d) eljárásváltozatok racém vagy optikailag aktív II általános képletű morfinánszármazékokkal végezhetők, és az utóbbi esetben optikailag aktív végtermékeket kapunk. Másrészt az I általános képletű racém végtermékek vagy racém elegyek ismert módon szétválaszthatok optikailag aktív antipódjaikra. A találmány szerint előállított I általános képletű N-(furilmetil)-morfinánok bázisok, és ismert módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóikká. A sóképzésre alkalmas savak például sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapron-5 sav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav stb. A találmány szerinti N-(furil-metil)-morfinánok-10 nak és savaddiciós sóiknak gyógyászatilag értékes központi idegrendszerrel való hatásúk van. Szenvedélyt nem okozó fájdalomcsillapítóként és köhögéscsillapítószerként használhatók. Ezenkívül néhány találmány szerinti vegyületnek kiváló mor-15 fin-antagonista hatása van egéren. Kisérleti állatokon, így egereken és patkányokon végzett farmakológiai fájdalomcsillapító vizsgálatoknál számos találmány szerinti vegyület hatástalannak bizonyult a Haffner-vizsgálat során [Deutsche Medizinische 20 Wochenschrift 55, 731 (1929)]. A vegyületek azonban az érzékenyebb farmakológiai fájdalomcsillapító vizsgálatokban, például „forró-lemez"-próbában [J. Pharmacol, exp. Therap. 80 300 (1944)] vagy a vonaglásos-próbában [„Writhing-Test": J. Phar-25 macol. exp. Therap. 154, 319 (1966)] egyértelmű, az adagtól függő fájdalomcsillapító hatást mutattak. Az uralkodó tanok szerint [Adv. Chem. Ser. 49, 162-169 (1964)] a Haffner-vizsgálatban mutatott hatástalanság biztos jele annak, hogy a vegyületek 30 nem okoznak morfinszerü szenvedélyt. A „forrólemez"- és a vonaglásos próbák pozitív eredményei viszont azt bizonyítják, hogy a vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk van. A találmány szerinti I általános képletű vegyüle-35 tekét és savaddiciós sóikat perorálisan, enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. A perorális adag 10-300 mg, előnyösen 50-150 mg. Az I általános képletű vegyületeket és savaddiciós sóikat más fájdalomcsillapító szerekkel vagy más hatású 40 szerekkel, például nyugtatókkal, nappali nyugtatókkal vagy altatókkal kombinálhatjuk. Alkalmas galenikus gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok, ezek előállítására a szokásos galenikus segéd-, 43 hordozó-, szétesést elősegítő vagy csusztatóanyagokat vagy depóhatás elérésére alkalmas anyagokat használhatjuk. Ezeket a galenikus gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő. A következő példák szemléltetik a találmány 50 szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 55 1. példa: (+)-N-Furfuril-3-hidroxi-morfínán-HCl (a) eljárásváltozat) 60 9,72 g (0,04 mól) (±)-3-hidroxi-morfínánt, 5g (0,06 mól) nátriurnhidrogénkarbonátot és 5,12 g (0,044 mól) furfurilkloridot 24 ml dimetilformamidban és 40 ml tetrahidrofuránban 3 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután vákuumban 65 bepároljuk, és a maradékot vízzel és kloroformmal 3