162906. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrazono-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1629Ö6 etanol, kloroform, diklórmetán, dioxán, dimetilformamid, vagy ezek elegyeinek a jelenlétében végezzük, szobahőmérsékleten, vagy ennél alacsonyabb hőfokon. A reakciót gyorsíthatjuk szükség esetén melegítéssel is. A reakciót előnyösen zárt edényben végezzük, hogy az ammónia ne tudjon elpárologni. A jelen reakció során, mivel az olyan VI általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése jódatom, általában reakcióképesebbek, mint az olyan VI általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése bróm- vagy klóratom, sokszor előnyös, hogy a reakciót azután végezzük, hogy előzőleg a klór- vagy brómszármazékokat jódszármazékokká alakítottuk, az előzőeket nátrium- vagy káliumjodiddal kezelve. Más módon, az is előnyös, ha a reakciót nátriumjodid vagy káliumjodid jelenlétében végezzük, abban az esetben, ha a VI általános képletű vegyületekben X jelentése klór- vagy brómatom. A jelen reakció során a fentiekben ismertetett IX általános képletű vegyületek keletkeznek közbenső termékként. E módszerékkel valamely általános II képletű vegyületet állítunk elő, melyek a szokásos módszerekkel, pl. a reakcióelegyet desztillálva, ily módon eltávolítva az oldószert és az ammóniát, majd a maradékot egy megfelelő oldószerrel, pl. éterrel, benzollal, etilacetáttal vagy kloroformmal extrahálva izolálhatjuk. Az I és II általános képletű vegyületek, valamint ezek gyógyászatilag alkalmazható savakkal alkotott sóik új vegyületek, és pl. nyugtatószeirként szedatívumként, görcsoldóként vagy izomernyesztőkónt használhatók. Az ilyen vegyületek alkalmasak, hagyományos gyógyászati készítményként való adagolásra, pl. por, granulátum, tabletta, injekcióoldat alakban, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt. Bár az ilyen vegyületek dózisa a vegyület fajtájától, a tünet komolyságától stb., változik, a dózis általában 1—30 mg között változik, felnőtt emberre és egy nap időtartamra számítva. Ezenkívül az I általánofs képletű vegyületek a B reakcióegyenlet szerinti reakcióval új triazolobenzodiazepin-származékdkká alakíthatók át, melyeik gyógyszerként erős farmakológiai hatást mutatnak. A reakcióelegyentetben szereplő képletekben Rs jelentése hidrogénatom, alku-, aralkil- vagy árucsoport, és R6 rövidszénláncú alkilcsoport. Az említett új triazDlóbenzoidiazepin-^származékok ugyancsak hatékonyak nyugtatószerként szedatívumként, izomernyesztőként vagy görcsoldóként, hasonló dózisban adagolva, mint az I általános képletű vegyületeket. A következő példákban és referátumokban a „rész" kifejezés súlyrészt jelent, hacsalk másként ki nem írjuk és a „rész" és „térfogatirész" közötti összefüggés a gramm és milliliter közötti aránynak felel meg. A II általános képletű vegyületek előállítása.: 1. példa (1) 11,5 rész 2-amino-5-klór-benzofanon 150 térfogatrész henzolos oldatához 18 rész bróm-5 ortoecetsav-etilésztert és 9 térfogatrósz ecetsavat adunk. Az elegyet 2 órán át vissaafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vizes nátriumkarbonátoldattal és vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az ol-10 dószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot petroléterrel kezelve 15 rész kristályos 2-(2-bróm-l etoxi-etilidénamino)-5-klórbenzofenoint kapunk. A terméket n-hexánból átkristályosítva 15 72—73 C° olvadáspontú halványsárga tűket kapunk. Analízis: Ci7 H 15 BrClN0 2 -re számítva: C 55,63; H 3,97; 20 N 3,68%, mért: C 53,56; H 3,91; N 3,67%. (2) 3,8 rész 2-(2bróm-l-etoxi-etilidénanimo)-5-klórbenzofenon [melyet az (1) lépésben állítot-25 tunk elő] 30 térfogatrész dimetilformamidos oldatához 0,72 rész nátriumazidot adunk. Az elegyet 10 percig 80 C°-on melegítjük, majd 60 térfogatrész jeges vízre öntjük. A keletkezett olajos csapadékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilace-30 tátos fázist vízzel mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kvantitatív mennyiségben 3,4 rész 2-(2-azi~ do-l-etoxi-etilidénamino)-5-klórbenzofenon keletkezik, olajos anyagként. A termék infra ab-35 szorpciós spektrumban az N3 csoportnak megfelelően 2100 om"1 hullámszámnál mutat abszorpciót. (3) A (2) lépés szerint előállított 2-(2-azido-l-etoxi-etilidénamino)-5-klórbenzof enon 0,35 részé-40 nek 10 térfogatrész etanolos oldatához 2 térfogatrész, előzőleg etonnollal mosott Raney-nikkelt adunk. Az elegyet 25 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd a Raney-nikkelt leszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepárol-45 juk és így 0,3 rész olajos 7-klór-2-etoxi-5-fenil-3H-1,4-benzodiozepin keletkezik. A mágneses magrezonancia spektrum és más fizikokémiai adatok alátámasztják a termék ké-50 miai szerkezetét. Ha a terméket metanolos sósavoldattal kezeljük, 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on keletkezik, 211—213 C° olvadáspontú kristályos alakban. Kitermelés: 90%. 55 2. példa 1,7 rész, az 1. példa (2) lépésében előállított 2-(2-azido-l-etoxi-etilidénamino)-5-klór-Jbenzofe-60 non 50 térfogatrész metanolos oldatához 1,6 rész ammóniumklorid 5 térfogatrész vizes oldatát adjuk. Ehhez az elegyhez 1 rész cinkport adunk keverés közben. 10 perc múlva a keletkezett csapadékot leszűrjük, a szűrletet 100 térfogat rész 65 jeges vízre öntjük, és a reakcióelegyet etil-3
