162905. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(9adenil)-2,3-dihidroxi-vajsav és D-etiro izomerjének előállítáásra

162905 9 10 lássál eltávolítjuk, a párlási maradékhoz kevés vizet adunk ós az elegyet jégszekrényben éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyet szűrjük és a szürletet Dowex 50 W oszlopon folyatjuk keresztül. Az oszlopot vizes ammóniumhidroxid- 5 oldattal eluáljuk, majd az oldószert az eluátumból vákuumban elpárologtatva nyers 4-(9-adenil)-D-eritro-2,3-etilidén-dioxi-vajsavat kapunk. Az anyagot 15 ml vízben oldjuk és az oldat egyharmadát preparativ vékonyréteg-kromatográ- 10 fiával szilikagél adszorbensen tisztítjuk. (Futtatószer: ecetsav-butanol-víz 1:4:5 arányú elegye.) A tisztítás után 241—243 C°-on bomló, színtelen prizmákban kristályosodó anyagot kapunk, termelés: 200 mg. 15 A kristályos terméket vízfürdőn 5 ml 20%-os kénsawal melegítjük, vizes ammóniumhidroxidoldattal semlegesítjük, majd vákuumban bepároljuk. A betöményített oldatot jégfürdőn állni 20 hagyva kristályos 4-(9^adenil)-D-eritro-2,3-dihidroxi-vajsav válik ki az oldatból. Op.: 252—254 C° (bomlás közben) A. termék egy részét átkristályosítva 261— 263 C°-os bomláspontú anyagot kapunk. 25 A nyers 4-(9^adenil)-D-eritro-2,3-etilidén-dihidroxivajsavat tartalmazó vizes oldat többi részét 20 ml kénsavhoz adjuk és az elegyet 2 órán keresztül forraljuk. Az elegyet vizes ammonium- 30 hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd Dowex 50 W gyantával töltött oszlopon folyatjuk keresztül. Az oszlopot vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk és az eluátumot vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz a pezsgés megszű- 35 néséig vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, majd az elegyet elszíntelenítjük, szűrjük és a szürletet bepároljuk. A párlathoz melegen megfelelő mennyiségű etanolt adunk. A lehűtés után kapott kristályos terméket levegőn 40 szárítjuk, s így színtelen tűs kristályok formájában 650 mg 4-(9-adenil)-D-eritro-2,3-dihidroxi-vajsavas nátriumsót kapunk. A termék 2,5 mól kristályvízzel kristályosodik. Az anyagot vákuumban kb. 45 C°-o<n szárítva a kristályokat 45 megelemeztük és lentinacin-inátriumsó hemihidráttal találtuk azonosnak. 5. példa 50 393 mg nátriumhidridet (64% hatóanyag-tartalmú olajos szuszpenzió formájában) és 1,48 g adenint 45 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót egy órán keresztül 45—60 C°-on keverjük. Az elegyhez nitrogén atmoszférában, 140—150 C° hőmérsékleten 2,06 g 2,3-0-benzilidén-D-eritronsav-laktont adunk, majd a dimetilformamidot bepárlással eltávolítjuk az elegyből. A párlási maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk, majd másnap szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, s a párlási maradék pH-ját 0,5 n hangyasavval 4-re állítjuk be. A kivált csapadékot szűrjük és liofilizáljuk: ekkor 3,0 g nyers 4-(9-adenil)-D-eritro-2,3-benzilidén-dioxi-vajsavat kapunk. A nyers terméket cellulóz-poron történő kromatografálással, majd vizes etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk: ekkor 191—193 C°-on bomló kristályos terméket kapunk. A fenti nyersterméket 1 órán keresztül 50 C°-on 10 ml 5%-os sósavval melegítjük, majd az elegyet a benzaldehid eltávolítására etilacetáttal extraháljuk. Az elegyet ezután Amberlite IR—120 gyantával töltött oszlopon folyatjuk keresztül, majd az oszlopot vizes ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradék pH-ját hangyasawal 4-re állítjuk be. Az éjszakán át áülni hagyott elegyből másnap kristályos formában nyers 4-(9-adenil)-D-eritro-2,3-dihidroxivajsiav válik ki. A kristályokat a 4. példában ismertetett módon tisztítjuk meg, s így 480 mg 244—246 C° bomláspointú nátriumsó-Jhemihidrátot kapunk. Ha a terméket az 1. példában leírt eljárás segítségével tovább tisztítjuk, akkor 266—268 C°-os bomláspontú kristályos terméket kapunk. Szabadalmi igénypont: Eljárás 4-(9-adenil)-2,3-dihidroxi-vajsaiV, 4-(9-adenil)-2(R), 3(R)-dihidroxi-vajsav és ezek gyógyászatilag alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 2,3-dihidroxi-eritronsav-lakton-acetált vagy -ketált vagy ezek D izomerjét, amely képletben R és R' hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-cso^ portot vagy benzil-csoportot jelent, valamely 9-ademin-fémsóval reagáltatunk, és az így előállított (III) általános képletű acetált vagy ketált, amely képletben R és R' jelentése egyezik a fent megadottal, hidrolizáljuk, és a kapott vegyületet adott esetben sóvá alakítjuk. 1 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 74.6465/4 — Zrínyi (T) Nyomda, Budapest. Felelős vezető: Bolgár Imre vezérigazgató 5