162896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gentamicin B, gentamicin Bl és gentamicin X elnevezésű aminoglikozid antibiotikumok előállítására

5 162896 6 gentamicin B és a gentamicin Bi minták etanol-szolvát alakjában voltaik. Ezeket a színképekat egy Varian A—60'—A típusú spektrcmaterrel (Varian Associates, Palo Alto, Kalifornia), körülbelül 0,4 ml, deutériumaxiddal (D2O) készült 20 mg/ml koncentrációjú antibiotikum oldattal határoztuk meg. A színképeket a 3-t{trimetilszilo)-propániszulfonsa!v nátriumsójára, mint belső standardra vonatkoztatva milliomodrészekben (ppm) ábrázoltuk. A 2. táblázatban az 1., 3., 5. és 7. ábrák jellemző abszorpciós sávjait tüntetjük fel. 2. táblázat Jellemző infravörös abszorpciós sávok Jelek: k = közepes; e = erős; ne = nagyon erős; gy = gyenge; ngy = nagyon gyenge; sz= széles; nsz= nagyon széles. Gentamicin A-szulífát 2,9 —3,8 fi (e, nsz) 6,85 fi (nujol) 3,35 fi (nujol) 7,25 fi (nujol) 3,55 fi (nujol) 8,50—4:0,75 fi (ne, nsz) 4,83 fi (gy, sz) 112,95 fi (ngy, sz) 6,17 ju, (ik) 13,88 fi. (gy, sz) 6,53 fi (k) Gentamicin B-szultfát 2,95—3,25 fi {k^e, sz) 7,26 /i (nujol) 3,40 ju (nujol) 7,75 fi (gy) 3,51 fi (nujol) 8,75—9,75 /i (ne, sz) 4,85 fi (gy, sz) 10,28 fi (gy-k) 6,16 fi (k) 12,95 fi (ngy, sz) 6,55 fi (k) 13,90 fi (gy. sz) 6,83 fi (nujol) Gentamicin B^szuMát 2,95--3,25 fi (k-e, sz) 7,25 fi (nujol) 3,38 fi (nujol) 7,75 fi (gy) 3,50 fi (nujol) 8,75—9,75 fi (ne, sz) 4,85 /t (gy, sz) 10,27 fi (gy-k) 6,16 JK (k) 10,75 fi (gy) 6,55 fi (k) 13,05 fi (ngy, sz.) 6,83 fi (nujol) ) 13,90 fi (gy, sz) Gentamicin X-szulfát 3,0 —3,3 fi (e, sz) 7,25 fi (nujol) 3,37—3,51 fi (nujol) 7,75 fi (gy-k) 3,65—4,33 fi (k, sz) 8,7—10,0 fi (ne, sz) 4,82 n (gy, sz) 10,30 fi (sz, váll) 5,94 fi (gy, váll) 11,50 fi (gy, sz) 6,17 A*(k) 13,03 fi (ngy, sz) 6,54 fi (k) 13,90 fi (nujol) 6,83 fi (nujol) 15,08 fi (ngy) A gentamicin A, gentamicin B, gentamicin Bt és gentamicin X aminocsoportokat vagy szubsztituált aminocsoportokat tartalmaznak, amelyek savakkal savaddíciós sókat képesek alkotni. Ha ezeket a sókat többbázisú savakból származtatjuk, akkor ezek szabad savcsoportokat és/vagy egyéb bázisokkal, például alkálibázisokkal sem' 5

legejsített savcsaportakat tartalmazhatnak. (A leírásban nem toxikus sók alatt olyan sókat értünk, amelyeknek a szokásos adagban nincs hátrányos 'mellékhatásúk.) Általában szervetlen savakkal oly imódón állítunk elő sókat, hogy a 10 szabad antibiotikum vizes oldatához híg (normál) savat adunk, az oldat pH értékét körülbelül 4,5-re állítjuk be, és a kapott oldatát liofilizáljiuk. Ennek megfelelően sósavval, kénisavval, foszforsavval stb., továbbá két- és hároim-15 bázisú savak vegyes allkálisóival állíthatunk elő savaddíciós sókat. Általában a szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sók vízben oldhatók, de szerves oldószerben lényegében oldhatatlanok. Egyes sók azonban, például a hidroklori-20 dok, poláris szerves oldószerben, például kevés szénato'mos alkoholban nagyon korlátozott mértékben oldhatók. A szerves savak, például a karbonsavak, beleértve a kétbázisú savak, például borostyánkősav, borkősav, maleinsav, fu-25 mársav, glutársav, stb. sóit általában úgy állítjuk elő, hogy az antibiotikum vizes oldatához sztöchioimetrikus mennyiségű savat adunk, és a kapott oldatot liofilizáijuk, vagy a termék kiválik, A kiválást úgy érjük el, hogy elegyedő 30 szerves oldószert, például acetont, dioxámt, tetrahidrofiurámt, metanolt vagy hasonlót adunk hozzá. Az antibiotikumok savaddíciós sóinak szolvátjait is előállíthatjuk. 35 Az I általános képletnek megfelelő molekulaszerkezetű gentamicin B és/vagy gentamicin Bi és/vagy gentamicin X aminoglikozid antibiotikumok — ebben a képletben gentamicin B esetében Rí hidroxilcsoport, R2 hidrogénatom és R3 40 aminocsoport, gentamicin Bi esetében Rí hidroxilcsaport, R2 metilcsopart és R3 aminocsoport, és gentamicin X esetében Rí aminocsoport, R2 hidrogénatom és R3 hidroxilcsapont — szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható szár-45 mazékaik alakjában való kinyerésének egyik lehetősége szerint legalább az egyik említett antibiotikumot szabad alakban vagy gyógyászatilag elfogadható származéka alakjában elválasztjuk a nevezett antibiotikumok közül legalább egyi-50 ket tartalmazó keveréktől, és kívánt esetben az így kapott szabad vegyületet származékává, vagy a kapott származékot szabad alakjává, vagy egy származékot 'másik származékává alakítjuk át. Az elválasztást ismert módon végéz-55 zük. Előnyös az elválasztást kromatográfiai módszerekkel, például oszlapkromatografálással végezni. Adszorbensként előnyösen kovasavgélt használunk. Az említett keverék «például gentamicin B-t 60 és/vagy gentamicin Bj-et és/vagy gentamicin X-et tartalmaz legalább egy másik antibiotikummal, például gentamicin A-val és/vagy gentamicin C-vel keverékben. Gentamicin B-t, gentamicin Bj.-et, gentamicin 65 X-et, gentamicin A-t és gentamicin C-t tartal-3