162890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-alkil-4-(szubsztituált)- hidrazino- izoxazolo [3,4-b]-piridin-S-karbonsavészterek előállítására
3 talános képletű vegyületekhez jutunk — ebben a képletben Z klór- vagy bróimatoimot jelent —. A VII vagy VIII általános képletű vegyület tekét egyenértékű mennyiségű hidrazinnal reagáltatva olyan I általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek képletében R2 és R3 hidrogénatomokat jelentenek. Ezt a reakciót iners, előnyösen vízmentes szerves oldószerben szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, szükség esetén autoklávban. Az így kapott vegyületeket egy kevés szénatomos alkánsiav anhidridjével vagy kloridjaival acilezve Olyan I általános képletű termékekhez juthatunk, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és R3 kevés ;széniatomos alkanoilesoportot jelent. Az I általlános képletű hidrazonokhoz — eb-X / ben a képletben R2 és R3 együtt egy =C \ Y általános képletű csoportot allkotnaik (ahol X és Y alkilcsoportokat jelentenek) — úgy juthatunk, hogy I általlános képletű hidrazinokat — ebben a képletben R2 és R3 hidrogénatomokat jelentenek — iners szerves oldószerben, például alkoholban, egy ketonnal reagáltatunk. E célra alkalmasak például az aceton, metüetilketon, ciklohexanon stb. Az I általános képletű bázisok egyenértékű mennyiségű savakkal reagáltatva sókat alkotnak. Ilyen sók a hidrohalogenidek, például a hidrokkaid és a hidrobromid, szulfátok, nitrátok, foszfátok, acetátok, citrtátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, szukcinátok, benzoátok, aszkoirbátok, alkánszulífonátok, például a metánszulfonát, és arilszulífonátok, például a benzolszulfonát. Gyakran célszerű a terméket egy oldhatatlan sója képzésével tisztítani vagy elkülöníteni. A só közömbösítésével a bázishoz jutunk, és abból azután a megfelelő savval más sók készíthetők. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszert csillapítják, és nyugtatóként vagy ataraktikus szerként használhatók izgalmi és feszültségi állapotok feloldáséira, mint az egerekkel, macskákkal, patkányokkal, kutyákkal és más emlősökkel végzett kísérletekből kitűnt. Hatásuk a klórdiazepoxidéhoz hasonló. Erre a célra az I általános képletű vegyületek vagy keverékük vagy nem mérgező, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik a szokásos adagolási formákban, például tablettákban, kapszulákban, injekciókban, perorálisan vagy parenteráliaan adhatók be. Egyetlen napi adagként vagy előnyösen 2—4 részre osztott napi adagként 1—<50 mg/kg, előnyösen 2—15 mg/kg mennyiség megfelelő. Ezeket a szokásos készítmények alakjában adagegységenként 10—250 mg hatóanyagnak a szokásos hordozókkal, töltőanyagokkal, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálökkal, ízanyagokkal stb. való összekeverésével 4 - készíthetjük az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. Az új vegyületek az adenozin^3',5'-{iciklusos)-monofoszfát sejten belüli koncentrációját is 5 növelik, és így napi 1—100 mg/kg, előnyösen 10—50 mg/kg mennyiségben, egyetlen vagy 2—4 részre osztott adagokban a szokásos adagolási farmakiban beadva asztmatüntetek enyhítésére is használhatók. 0 A következő példák a találmányt szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat CelsiusMfofcban adjuk meg. 1. példa: a) (3-MetilM5JÍzoxazohl)-aaiiinoimetilén-imaionisav-dietilészter 20 112,5 g (1,14 imól) 3Hmetil-5^aiminoizoxazol és 248 g (1,14 mól) etoximetilénmalonsav-dietilészter keverékét 45 percen át keverés közben 130°-on melegítjük. Ezután az etanolt csökfeen-25 tett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék lehűl' ve megszilárdul. Etanolból átkristlályosítva 245 g (az elméletinek 80%-a) 134—136° olvadáspontú terméket kapunk. 30 b) 5-Etoxikarbonil-4-hidiroxi-3-metilizoxazolo [3,4-b] piridin 250 .ml difeniléterhez erélyes forralás és visz-35 szafolyatás közben gyorsan hozzáadunk 50 g (0,19 mól) (3-me1il^5-izoxazolo)^amiaoimetilén-malonsav^dietilésztert. Hét perc múlva a reaíkciókeveréket gyorsan lehűtjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az olajos matra-4o dékot 100 ml metanol hozzáadáséival kristályosítjuk, Metanolból átkristályosítva 20 g (az elméletinek 48%-a) 150—152° olvadáspóntú 5-etoxikaírboniM-'hidroxiw3HmetilizoxazO'loi[3,4-ib] piridint kapunk. c) 4-Etoxij 5-etoxikarbonilr-3-imetilizoxazolo[3,4-b]piridin 22,5 g (0,1 mól) 5-etoxikaiibonil^4^hidroxi-3-50 -metilizoxazolo[3,4ib];piridint 150 ml etanol'ban oldunk, és 28 g (0,2 mól) káliuimkarbonátot és 31 g (0,2 mól) etiljodidot adunk hozzá. A reakciókeveréket 6 órán át keverés közben melegítjük. A forró oldatot szűrjük, és az oldó-55 szert ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz metanolt adunk, mire 18,2 g (az elméletinek 73 %-a) 62° olivadásporatú 4-etoxi^5-etoxifcarboinil-3Hmetiuzaxazolo[3,4^b]piridint kapunk. 60 d) 4-Klór^5-etoxikairbonilH3-imietilizoxazolo[3,4-b] piridin 50 g (0,225 mól) 5-etoxifcaribonil-4-hidiroxi-3-65 -metinzoxazol0[3,4Hb]piridint 200 ml foszfEoroxi-2
