162882. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált P-ciklopropilmetil-fenilecet-savak és észtereik előállítására

5 162882 6 Az I általános képletű új vegyületek gyulladás ellen hatásosaik, és felhasználhatok granulomaszövet (vadhús) képződésének megakadályozására melegvérűeknél, például az indometacinhoz hasonló módon. Felhasználhatók az ízületek gyulladásának, érzékenységének, fájdalmasságának és merevségének csökkentésére emlősöknél, például reumás artritisz esetében. Az I általános képletű vegyületek és fiziológiailag elviselhető sóik kikészíthetők az általános gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően perorális alkalmazásra szánt tabletták, kapszulák, elixirek vagy porok alakjában napi 100—2000 mg, előnyösen 100—1000 mg beadásfra alkalmas 2—4 megpsztott adagban. Például naponta 150 mg/kg testsúly hatásosnak bizonyult patkányok karrageninnel kiváltott lábduzzadásának csökkentésére. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek felhasználhatók napsugarak okozta leégés ellen is. Azonkívül a találmány szerint készült fenilecetsavak kiindulási anyagokként alkalmazhatók szubsztituált penicillinszármazékok előállítása során. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: p-Ciklopropilkarbonilbenzilbromid 16 g ((0,1 -mól) p-tolilciklöpropilketonnak 200 ml széntetrakloriddal készült oldatához hozzáadunk 17,8 g (0,1 mól) N-brómszukcinimidet, és a reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk. Melegítés és keverés közben a szuszpenziót 1 óra hosszat besugározva a kiindulási anyagok zöme oldódik, és az oldat csaknem színtelenné válik. Ezután a keveréket 0°-ra hűtjük, a kivált oldhatatlan szukcinimidet szűréssel elválasztjuk, és kevés hideg széntetrakloriddal ;

kétszer mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat hideg n nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, és vízmentes kalciumkloridon szárítjuk. A szárítószer eltávolítása után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot hexánból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 69—71°. Hozam 70%. 2. példa: p^Ciklopropilkarbonil-tfenilacetonitril 4,8 g (0,02 mól) p-ciklopropilkarbonilbenzilbromidnak alkohollal készült oldatát hozzácsepegtetjük 3 g káliumcianidnak 25 ml 80%-os etanollal készült forrásban levő oldatához. Ezután a reakoiókeveréket visszafolyatás kőiben 2 óra hosszat forraljuk, majd az alkoholt ledesztilláljuk, és a maradékot vízben oldjuk. A sötét vizes oldatot 5 ízben 25—25 ml éterrel extraháljuk, és az egyesitett éteres kivonatokat 10%-os káliumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. Kalciumkloridon való szárítás után az oldatot bepároljuk, és a maradé-5 kot forró hexánban oldjuk. A hexános oldatból lehűléskor kiválik a cím szerinti termék. Olvadáspontja 85—87°. Alkoholból átkristályosítható. Hozam 45%. 10 3. példa: p-Ciklopropilkarbonil-jfenilecetsav 15 4 g 85%-os szilárd káliumhidroxid, 4 ml víz és 20 ml etanol keverékéből 8 ml-hez hozzáadunk 1,0 g p-ciklopropilkarbonil-fenilacetonitrilt, és a reafcciókeveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatás és keverés közben 3 óra hosz-20 szat forraljuk. Ezután az' alkoholt vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízben oldjuk, majd éterrel extraháljuk. A vizes oldatot kevés aktívszénnel kezeljük, és leszűrjük. A szűrletet citromsawal megsavanyítjuk, az oldhatatlan cím 25 szerinti terméket szűrőn elválasztjuk, és vízzel mossuk. Hexánból átkristályosítva 110'—113°-on olvad. Hozam 85%. 4. példa: 30 p-CiklopropilmetiWenilecetsav 205 mg (1 mmól) 3. példa szerint kapott ketosavat, 2,4 mmól 85%-os hidrazinhidrátot és 35 2,4 mmól 85%-os káliumihidroxidot feloldunk 2 ml dietilénglikolban, és nitrogénatmoszféráhan keverés közben olaj fürdőben 120°-on 1 óra hosszat melegítjük. Ezután a hőmérsékletet fokozatosan 200°-ra emeljük, miközben az illó 40 részeket ledesztilláljuk. 200?-on való másfél órai melegítés után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és vízzel hígítjuk. A vizes oldatot kevés aktívszénnel derítjük, leszűrjük, és a szűrletet n sósavval megsavanyít-45 juk. Az oldhatatlan terméket szűrőre visszük, és vízzel mossuk. A cím szerinti termék vákuumban 70—80°-on szublimál. Olvadáspontja 85— 86°. Hozam 90%. 50 5. példa: (a-Ciklopropü-a-hidroxi-p-tolil)-ecetsav 55 10 g p-ciklopropilkarbonil-fenilecetsav, 26,7 g nátriumbórhidrid, 500 ml tetrahidrofurán, 65 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldat és 65 ml víz keverékét visszafolyatás közben 20 óra hosszat forraljuk. További vizet adunk hozzá, és az 60 oldatot még fél óra hosszat forraljuk. A tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist n sósavval megsavanyítjuk és 2 ízben 100-rl00 ml kloroformmal extraháljuk. A kivonatokat 65 egyesitjük, és vízmentes kalciumkloridon szárít-3