162872. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin észtereinek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1971. VI. 11. (SO—1006) Olaszországi elsőbbsége: 1970. VI. 12. (25 875 A/70) Közzététel napja: 1972. X. 28. Megjelent: 1974. XII. 31. 162872 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/19 Feltalálók: Bernardi Luigi vegyész, de Castiglione Roberto vegyész, Masi Paolo vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societa Farmaceutici Italia, Milánó, Olaszország Eljárás a 6-dezoxi-5-oxitetraciklin észtereinek előállítására A találmány tárgya eljárás új 6-dezoxi-5-oxitetraciklin-észterek ós gyógyásza tilag alkalmazható savakkal képezett addiciós sóik előállítására. A találmány szerinti észtarezésd eljárással (I) általános képletű új 6-dezoxi-5-oxiitetraciklin-észtereket és azok gyógyászatokig alkalmazható savakkal képezett addiciós sóit állítjuk elő, ahol R 1—4 szénatomos szerves mono- vagy dikarbonsav-marádékot jelent. A fenti észter-vegyületek jó antibiotikus hatást fejtenek ki. Egyes (I) általános képletű észterek orális beadás esetén is kitűnőéin adszorbeálódnak; és a vérben nagyobb koncentrációban jelennek meg, minit a megfelelő, az 5-ös helyzetben nem acilezétt 6-dezoxi-5-oxitetracáklin; míg más (I) általános képletű vegyületek a tetracikün-rezisztens mikroorganizmus-törzsek ellen is hatásosak. A szakirodalomból ismert [v. ö. J. Am. Chem. Soc. 84, 2545 (1962)], hogy a /tetraciklin-váz 6-os helyzetéhez kapcsolódó metil-csoport kétféle konfigurációban helyezkedhet el. A szakirodalomban a két izomert „epi" és „normál", illetve «- és j#-jelöléssel különböztetik meg egymástól. A tetraciklin-vegyülatek, és az 5-ös helyzetben észterezett származékaik konfigurációját NMR-spektroszkópiával könnyen meghatározhatjuk. A 6 ^származékok dimetilszulfoxidban felvett NMRHspektroszkópiával ikönnyen meghatározhatjuk. A 6 «^származékok dimetilszulfoxidban fels vett NMR spektrumában a metil-csoportra jellemző düblet* kb. 1,5 s értéknél, míg a 6

\ß-•származékok spektrumában ugyanez a sáv kb. 1 8 értéknél jelenik meg. 10 A 995 032 sz. brit szabadalmi leírás tetraciklinvegyületeket ismertet. Azt találtuk, hogy az a- és jft-6-dezoxi-iaeiloxi-Jtetradklineket a megfelelő 6-dezoxi-5-oxi-tetra-15 ciklin-vegyületek közvetlen acilezésével állíthatjuk elő. Az acilezése úgy hajtjuk végre, hogy a 6-dezioxi-5-oxi-tetraciklin kiindulási anyagot erős sav, előnyösen fluorhidrogénsav, metánszulfon-» 20 sav vagy etánszulfonsav jelenlétében 1—4 szénatomos szerves mono- vagy dikarbonsavval reagáltatjuk. A találmány szerint .előállított vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók antibakteriá-23 lis hatóanyagokként. Egyes (I) általános képletű vegyületek a tetraciiWin-rezisztens mikroorganizmus-törzsekkel szemben is baktericid hatást fejtenek ki, amíg mások orális adagolás esetén is kitűnően felszívódnak, és a vérben 30 nagyobb koncentrációban jelennek meg, mint a 162872