162850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-pirazolo[3,4-e][1,4]diazepin-7-on-vegyületek előállítására

7 162850 8 könnyen végbemegy —10 C° és 40 C° közötti hőmérsékleten kb. 2—5 óra alatt. A reagáló anyagokat ekvimolekuiáris mennyiségekben is alkalmazhatjuk, a legjobb eredményeket azonban a bázis csekély vagy nagy feleslegének alkalmazásával érjük el. A fenti eljárás kiindulóanyagául szolgáló 5-^amino-4-benzimidoil-pirazol vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy valamely (XXV) általános képletű etoxialkilén^malonitrilt — ahol R4 jelentése a fentivel egyező — metil- vagy etilthidrazinal reagáltatunk, majd az így kapott (XXVI) általános képletű 5-aimino-4-ciano-pir,azol közbenső terméket —, ahol Rí és R4 jelentése a fentivel egyező — egy (XXVII) általános képletű szerves aril-vegyülettel — ahol Ar jelentése a fentivel egyező, M pedig lítiumatomot vagy —MgBr csoportot képvisel — reagáltatjuk és a kapott reakcióterméket enyhe, semleges reakciókörülmények között hidrolízisnek vetjük alá. A találmány szerinti eljárás egy további változata értelmében az (I) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (XXVIII) általános képletű pirazolo-diazepinon vegyületeik olv módon is előállíthatók, hogy valamely (XXIX) általános képletű pirazolo-diazepiinon vegvületpt — ahol, valamint a (XXVIII) általános képletben is Rt, R2 és Ar jelentése megegvezik az előzőkben adott meghatározás szerintivel — bázis jelenlétében valamely metilezőszerrel reagáltatunk. E reakció lefolytatására alkalmas metilezőszerként ol. valamely metilhalogenid, különösen metiliodid. továbbá metílszulfát vagy valamely metil-szénhidragénszulfonát, mint metil-metánszulfonát vagy mietil-p-toluolszulfonát kerülhet felhasználásra. Bázisként pl. alkálifémhidridek, mint nátriumhidrid vagy lítiumhidrid, alkálifémamádok, mint nátriumamid vagy káliumamid, vagy pedig alfcálifém-alkoxidok használhatók. Ezek közül elsősorban a nátriumhidrid alkalmazása előnyös. A reakciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószeres közegben, mint valamely tercier amidban, pl. N,N-dimetilformamidban, N.N-dimetilacetamidban vagy N-metil-2-pirrolidinonban, valamely éterben, pl. dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, valamely aromás szénhidrogénben, mint benzolban vagy toluolban, továbbá dimetilszulfoxidban vagy az említett oldószerek elegyeiben folytatjuk le. Oldószerként különösen N,N-dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid alkalmazható előnyösen. A reakcióhőmérséklet és a reeakcióidő nem bír különösebb jelentőséggel és széles határok között változtatható; 0 C és 100 C° közötti hőmérsékleten, 1 órától kb. 48 óráig terjedő reakcióidő mellett egyaránt jó eredménnyel dolgozhatunk. Előnyösen azonban szobahőmérsékleten, tehát külső melegítés vagy hűtés alkalmazása nélkül folytatjuk le a reakciót és így az lényegileg kb. 4 Óra alatt teljesen befejeződik; a reakció teljes végbemenetelének biztosítása érdekében azonban kb. 16 óra hosszat folytathatjuk tovább a reagáltatást. A reagáló anyagokat, valamint a bázist lényegileg ekvimoleku-5 láris mennyiségekben alkalmazhatjuk, azonban bármelyik említett anyag csekély feleslegben is alkalmazható. A legjobb eredmények elérése érdekében előnyös, ha mind a metilezőszert, mind pedig a bázist némi feleslegeben alkal-10 mázzuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületet szabad állapotban vagy savakkal képezett addiciós sók alakjában állíthatók elő. Gyógyszerészeti szem-15 pontból elfogadható addiciós sókat oly módon állítjuk elő, hogy a szabad pirazolo-diazepinon vegyületet valamely szervetlen savval, pl. sósavval, brómhidrogénsavval, jódhidrqgénsawal, salétromsavval, kénsawal vagy foszforsawal, 20 vagy pedig bizonyos erős szerves savakkal, pl. metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval vagy p-toluolszulfoinsavval reagáltatjuk. Az oly (I) átalános képletű pirazolo-diazepi-25 non vegyületek, amelyek Ra

helyén hidrogénatomot tartalmaznak, erős bázisokkal is képeznek sókat. Errek a célra gyógyszerészeti szempontból elfogadható erős bázisokat, pl. alkálifémhidroxidokat, mint nátriumhidroxidoit, 30 káliumhidroxidot vagy lítiumhidroxidot, alkálifémhidridieket, mint nátriumihidridet, alkálifém-alkoxidokat vagy alkáliföldfémhidroxidokat alkalmazhatunk. A szabad pirazolo-diazepinon vegyületek és 35 sóik bizonyos fizikai tulajdonságaik, mint a poláros oldószerekben való oldhatóság szempontjából különböznek egymástól, egyébként azonban a találmány keretében szóbajöhető célok szempontjából egymással egyenértékűeknek 40 tekinthetők. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek új termékek, amelyek értékes gyógyszerekként alkalmazhatók. É vegyületek dep-45 resszor-hatással vannak a központi idegrendszerre, ami pl. azzal mutatható ki, hogy e vegyületek gátolják a laboratóriumi kísérleti állatokon pentametiléntetrazol beadása útján kiváltható konvulziókat, továbbá megszüntetik 50 a félelemkeltő helyzetekbe helyezett állatok gátlásos viselkedését. A találmány szerint előállítható új vegyületek antikonvulzáns hatása a szokásos farmakológiai kísérleti módszereikkel mérhető; e célra lenyeső gileg a Chen és mtsai, A. M. Ä. Archives of Neurology and Psychiatry, 66, 329—337 .(1951) és 68, 498—505 (1952), továbbá Chen és mtsai, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 103, 54—61 (1951) leírt módszerek 60 alkalmazhatók. E vizsgálati mószerek szerint 5—5 patkányból álló csoport mindegyik tagjának a vizsgálandó vegyület lemért adagját adjuk be vizes; oldatban vagy gumi arabikum segítségével készített szuszpenzióban, majd 30 65 perc múlva 93 mg/kg pentametiléntetraziolt 4