162849. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-észterek előállítására
3 Szerves oldószerként alkalmazható bármely olyan oldószer, mely a reakcióban nem vesz részt. Ilyen például a metilén-klorid, éter vagy kloroform. Tercier aminként célszerűen trimetil-amin, tri- 5 etilamin, tributil-amin, trioktil-amin, stb. alkalmazható. A tercier amin mennyisége célszerűen a prosztaglandinra számítva pontosan 2, vagy valamivel több, mint 2 egyenértéksúlynyi. 10 Az alkohol adagolt mennyisége a prosztaglandin 1 móljána számított 1—50 mól lehet. A szulfonil-halogenidet a prosztaglandinnal ekvivalens mennyiségben vagy kis feleslegben al- 15 kalmazzuk. Alkoholokként használni lehet különböző alkoholokat, mert — >az előbbiekben említettek szerint — a találmány szerinti eljárás eredményesen hajtható végre az alkalmazott alokohol 20 szerkezetétől függetlenül. Ennek értelmében alkalmazhatók alkil-alkoholok, helyettesített alkil-alkoholok és többértékű alkoholok. Alkil-alkoholok lehetnek például egyenes- 25 láncú vagy elágazó-láncú alkoholok, vagy cikloalkil-alkoholok legfeljebb 14 szénatommal, például metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, butilalkohol, amilalkohol, hexilalkohol, heptilalkohol, oktilalkohol, nonilalkohol, decilalkohol, do- 30 decilalkohol, tetradecilalkohol, izo^propilalkohol, izo-butilalkohol, terc.-butilalkohol, izo-Jamilalkohol, neopentilalkohol, 2-etil-butilalkohol, 2-etil-Jiexilalkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, ciklohexil-metilalkohol, /?-ciklohexil-etilalkohol, stb. 35 Helyettesített alkil-alkoholokként alkalmazhatók adott esetben nitrogén-, vagy oxigénatomot tartalmazó halogénatomot tartalmazó, vagy funkciós csoportokkal helyettesített alkil-alko- 40 holok, melyek példái a benzilalkohol, /Mienil-etilalkohol, a-fenil-etilalkohol, 3-fenil-propilalkohol, fiahéjalkohol, dietil-aminoetilalkohol, dimetil-aminoetilalkohol, 2-piridil-metilalkohol, 3--piridil-metilalkohol, 2-ftálimido-etilalkohol, 2- 45 -prbpoxi-etilalkohol, 2-fénoxi-etilalkohol, tetrahidro-furfurilalkohol, piperonilalkohol, 8-karbetoxi-oktilalkohol, 9-karbetoxi-noniIalkohol, 11--karbetoxi-undecilalkohol, koleszterin, 2,2,3,3,4,-4,5,5-oktafluor-l-pentilalkohol, stb. / 50 Többértékű alkoholokként használhatók az etilénglikol, propilénglikol, 1,4-butánglikol, 1,6--hexánglikol, 1,8-oktánglikol, 1,5-dihidroxi-naftalin, glicerin, stb. 55 A találmány tárgyát képező eljárásban használt szulfonil-halogenid RSO2X általános képletében 60 R jelentése fenil-csoport, vagy adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal helyettesített fenil-csoport, és X jelentése halogénatom (például klór- vagy brómatom, stb.). 65 4 A találmány tárgyát képező eljárás alkalmazható ismert prosztaglandin-észterek előállítására. Ezen túlmenően a találmány szerint előállíthatók különböző új prosztaglandin-észterek, melyek például a következők: prosztaglandin-Ei-n-decilészter, prosztaglandin-E2-tetrahidro-furfurilészter, prosztaglandin~F2a-9-karbetoxi-nonilészter, prosztaglandin-A2-2-dietillamino-etilészter, prosztaglandin-E2-2-propoxi-etilészter, prosztaglandin-E2-2-fenoxi-etilészter, prasztaglandin-E2-2-dimetilamino-etilészter, prosztaglandin-E2-2-dietilamino-etilészter, prosztaglandin-E2-2-ftalimidil-etilészter, prosztaglandin-E2-piperonilészter, prosztaglandin-E2-2-piridil-metilészter, prosztaglandin-E2-3-pLridil-metilészter, prosztaglandin-E2-4-hidroxi-butilészter, prosztaglandin-E2-6-ihidraxi-hexilészter, prosztaglandin-E2-8-hidroxi-oktilészter, prosztaglandin-E2-glicerin-monoészter, prosztaglandin-E2-8-karbetoxi-oktilészter, prosztaglandin-E2-9-karbetoxi-nonilészter, prosztaglandin-E2-ll-karbetoxi-undecilészter, prosztaglandin-Ei-tetrahidro-furfurilészter, prosztaglandin-Ei-koleszterinészter, prosztaglandin-Ai-2-dimetilamino-etilészter, prosztaglandin-A2-2-dimetilamino-etilészter, prosztaglandin-A2-4-hidroxiJbutilészter, prosztaglandin-A2-6-hidroxi-hexilészter és prosztaglandin-A2-8-hidroxi-oktilészter. A találmány tárgyát képező prosztaglandin-észterekkel szűrővizsgálatokat végeztünk hisztaminnal előidézett asztma gátlására. Ügy találtuk, hogy ezek az észterek kiváló gátló hatással rendelkeznek. Iwasawa és munkatársai közlik (Folia Pharmacologica Japonica, 63. kötet, 28—41 oldal, 1967), hogy szűrővizsgálatokat végeztek védőgyógyszerekkel állatok kísérleti asztmájára és úgy találták, hogy a prosztaglandin-E2-2-dietilamino-etilészter, a prosztaglandin-E2-8-karbetoxi-oktilészter és a prosztaglandin-E2-9-karbetoxwionilészter 10-, illetve 7-szeresen hatékonyabb, mint a kontroll gyógyszerként használt izo-proterenol és a prosztaglandin-Ej. Ezen túlmenően úgy találtuk, hogy a találmány tárgyát képező 4-hidroxi-butilészter, 6--hidroxi-hexilészter, 8-hidroxi-oktilészter és tetrahidro-furfurilészter vérnyomáscsökkentő hatása — barbituráttal érzéstelenített kutyán intravénásán alkalmazva — messze felülmúlja a prosztaglandin-Ej hatását. A fenti eredmények bizonyítják, hogy a találmány tárgyát képező prosztaglandin-észterek klinikai értéke jelentős. A találmány tárgyát képező eljárást a következő példák szemléltetik anélkül azonban, hogy ezek a találmány oltalmi körét korlátoznák. 2
