162846. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta4-3-dezoxo-7alfa-metil-18-homo-ösztrénszáramzékok előállítására
3 A tioketálozás különböző módszerekkel történhet. Az erre alkalmas módszerek egyike esetében a 3-oxo-vegyületet valamely merkaptánnal vagy ditiolial reagáltatjuk bórtrifluorid vagy bórtrifluorid-éterát, vagy pedig cinkklorid jelenlétében, vagy pedig sósav és valamely dehidratálószer, mint nátriumszulfát jelenlétében. A reakciót rendszerint valamely szerves oldószer jelenlétében folytatjuk le; oldószerként előnyösen rövidszénláncú alifás karbonsav, mint ecetsav alkalmazható. Az így kapott ciklusos vagy nem ciklusos tioketál-vegyületek 3-tioketál-csoportjának reduktív lehasítása oly módon történhet, hogy a szteroidot kívánt esetben először valamely erre alkalmas oldószerben, mint alifás éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban oldjuk, azután a kapott oldatot valamely alkálifémmel és cseppfolyós ammóniával vagy valamely rövidszénláncú alifás primer amdnnal, mint metilaminnal vagy etilaminnal reagáltatjuk. Alkálifémként előnyösen lítium alkalmazható. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai, tehát a 3-helyzetben oxigéntartalmú J4 -ösztrén-vegyületek — amint ezt fentebb már említettük — már tartalmazhatják a kívánt végtermék 17-helyzetű helyettesítőit; eljárhatunk azonban oly módon is, hogy ezeket a helyettesítőket, tehát a lToHalkil-, -alkenil- vagy -alkinil-csoportot kívánt esetben a redukciós reakciólépés lefolytatása után visszük be a molekulába. Telített vagy telítetlen aJkilesoportnak a 17-helyzetbe való bevitele oly módon történhet, hogy a 17/?-hidroxi^szteroidot a megfelelő 17--oxo-vegyületté oxidáljuk, rendszerint Oppenauer módszerével vagy krómtrioxiddal, majd a 17-oxo-vegyületet a bevinni kívánt telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport fémszármazékával reagáltatjuk. Fémszármazékként oélszerűen Grignard-vegyület alkalmazható, pl. a bevinni kívánt csoportnak megfelelő szénhidrogén magnézium- 4-, bromidja vagy egy megfelelő aikillítium-ve<tvület. 17-hidroxi-17^alkinil-vegyületek előállítása esetén ezt a műveletet oly módon folytathatjuk le, hogy a 17-oxo-szteroidot valamely alkálifém vagy alkálifémvegyület, mint alkálifémamid vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében egy há>rmaskötést tartalmazó szénhidrogénnel reagáltatjuk, vagy pedig a hármaskötésű szénhidrogén fémszármazékát, pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületet reagáltatjuk a 17-oxo-vegyü- 55 lettel. A 17-alkilezés két lépésben is lefolytatható, amikoris először a 17/?-hidroxi-17ö-alkinil-vegyületet állítjuk eelő, majd ezt a vegyületet alakítjuk át a megfelelő 17w-alkenil- vagy 17a- 60 nalkil-vegyületté redukció útján, pl. katalizátor, mint nikkel vagy palládiumos báriumszulfát jelenlétében történő hidrogénezéssel. A végtermékek 17-helyzetében esetleg jelenlevő szénhidrogéngyök í—6 szénatomos telített gg 4 vagy telítetlen alifás szénhidrogéncsoport, pl. metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, vinil-, propenil-, allil-, metallil-, etinil-, propinil-, propargil-, butinál-, butadienil- vagy butadiinil-5 csoport lehet. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek parenterális vagy orális úton adhatók be, szuszpenzió, oldat, emulzió vagy szi-10 lárd gyógyszerkészítmény alakjában; szilárd gyógyszerkészítményként tabletták vagy drazsék állíthatók elő, rendszerint a hatóanyag és valamely segédanyag keverékének felhasználásával. 15 A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 20 1 g zl4 -3^keto-7a,18-dimetil-17^-hidroxi-öszitrént 10 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0 C° hőmérsékleten 0,5 ml etán-ditiolt és 0,34 ml bórtrifluorid-éterátot adunk. Az ele^ 25 gyet 2,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd n nátriumhidroxidoldatba öntjük és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített metilénkloridos fázist szárítás után vákuumban bepároljuk szárazra; maradékként 30 1,28 g kristályos terméket kapunk. Ezt a terméket 40 g szilikagélen krimatografáljuk és így 1,15 g tiszta zf4 -7/7,18-dimetil-17j/íf-hidroxi-ösztrén-3-etilén-ditioketált kapunk. 35 0,5 g nátriumot 30 ml cseppfolyós ammóniában szuszpendálunk és —70 C° hőmérsékleten hozácsepegtetjük 1 g fenti módon kapott ditioketál 10 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet ugyanezen a hő-40 mérsékleten 30 percig keverjük. Azután 2 ml abszolút etanolt adunk hozzá, majd az ammóniát elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml vízbe öntjük. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban csaknem szárazra pároljuk. Az így kapott nvers terméket 30 g szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 0,85 g zf4 -7T,18-dimietil-17/?-hidroxi~ -ösztrént kapunk; op. 96—98 C°; [rr]D = +39,9° 5'» (CHCI3). 2. példa: 6.87 g /|4 -7^18-dimetil-17/^hidroxi-ösztrén 75 ml acetoninal készített oldatához 10 C° hőmérsékleten hozzáadunk 9.75 ml 8 n krómsavat. Az elegyet —10 C° hőmérsékleten 15 percig keverjük, majd beleöntjük 1 liter vízbe. A vizes elegyet metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített metilénkloridos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk szárazra. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk; ily módon 5,96 g tiszta /f''-7a,18-dimatil-17-oxo-ösztrént kapunk; tyi]D = +84,4° (CHCI3). 2
