162836. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fluorén és fluorenon bisz-bázisos ketonjai előállítására
162836 5 6 Számításba jönnek továbbá a szerves szulfonsavak, így a rövidszénláncú alkánszulfonsavak, például a metánszulfonsav vagy etánszulfonsav és hasonló savak, vagy rövidszénláncú hidroxi-alkánszulfonsavak, például a 2-hidroxi-etánszulfonsav és egyéb ilyen savak. Különösen értékesek a gyógyászatilag elviselhető savakkal képezett addíciós sók, különösen az ásványi savakkal, így a sósavval és hasonló savakkal alkotott sók. Mono- vagy di-sók képezhetők; a sók hidratálva is lehetnek, például monohidrátok, vagy vízmentesek. A találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületek elsősorban állatoknak, így melegvérű aljatoknak, különösen emlősöknek adagolhatok különböző vírusos fertőzések megakadályozása végett. A fertőzések kórokozói: pikornavírusok, például encephalomyocarditis; influenzavírusok, például Influenza A2 (Jap/305); arbovírusok, például Semliki Forest; herpesz-vírus csoport, például herpes simplex; és a poxvírusok, például Vaccinia IHD. Amennyiben a vegyületeket a betegség megelőzésére a fertőzés előtt adagoljuk az állatoknak, előnyös, ha az adagolást az állatnak a patogén vírussal való fertőzése előtt 0—96 órával előbb végezzük. Ha a vegyületeket gyógykezelésszerűen a fertőzés megakadályozása végett adagoljuk, az az előnyös, ha a beadást a patogén vírussal történő fertőzés után körülbelül egy vagy két nappal végezzük. \ A beadott mennyiség függ attól, hogy a találmány szerinti vegyületet kezelés vagy megelőzés végett adagoljuk, függ továbbá a vírustól, az állatfajtától, az állat korától, egészségi állapotától, súlyától, a fertőzés mértékétől, az esetlegesen párhuzamosan folyó más kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és a kívánt hatás természetétől. A beadott hatóanyagmennyiségek például a következő nagyságúak lehetnek: intravénás adagolásnál körülbelül 0,1—10 mg/kg; intraperitoneális beadás esetében körülbelül 0,1—50 mg/kg; szubkután beadásnál körülbelül 0.1—250 mg/kg; orális adagolás esetén 0,1—500 mg/kg és előnyösen 1—250 mg/kg; orron keresztül történő beadásnál, illetve becsepegtetésnél 0,1—10 mg/kg; aeroszolként alkalmazva körülbelül 0,1—10 mg/kg, az állat testsúlyára számítva. A találmány szerinti vegyületek valamely hagyományos, nem toxikus gyógyszerészeti vivőanyagban feloldva vagy szuszpendálva orálisan, topikálisan, szájüregben vágy parenterálisan adhatók be. A találmány szerinti eljárás egyik változatát az A) reakcióvázlat szemlélteti: Ebben a reakcióvázlatban A és Y jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal és Hal klór-, brómvagy jódatomot képvisel. Az 1-gyel jelölt bisz-(co-haloacil)-fluorén, amelyben a helyettesítések 2,7-helyzetben vannak, fluorén Friedel—Crafts-módszer szerint történő acilezésével állítható elő, A használható acilezőszerek példáiként a következő vegyületek említhetők: klóracetilklorid, brómacetilbromid, 3-klórpropionilklorid, 4-klórbutirilklorid, 5--klórvarelilklorid, 5-klór-4-metilvalerilklorid, 5--klór-3-metilvalerilklorid és hasonló vegyületek. Az acilezési reakció különböző oldószerekben és valamely Lewis-sav katalizátor jelenlétében végezhető. A hőmérséklet és a reakció időtartama a legkedvezőbb reakciókörülmények elérése végett változtatható. Egy előnyös kivitelezés abban áll, hogy egy egyenértéksúlynyi fluorént 2,5 egyenértéksúlynyi acilezőszerrel kezelünk metilénklorid oldószerben, amelyet alumíniumklorid adagokban való hozzáadása követ. A reakcióhőmérsékletet nulla fok alatt tartjuk és a reakcióelegyet folytonosan keverjük. Az adagolások befejezése után a hőmérsékletet 25—40°ig, emelhetjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet 12—36 óra hosszáig. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk oly módon, hogy a komplexet jeges víz/HCl keverékkel elbontjuk. A keletkezett terméket metilénkloridból, kloroformból vagy hasonló oldószerekből átkristályosítjuk. Az eljárás úgy változtatható, hogy megcseréljük az acilezőszer A -Lewis-sav adagolását, vagy felcseréljük Furnas szénhidrogén és a Lewis-sav hozzá.. -: a sorrendjét. A sokkal reakcióképesebb IK származékot, a bisz-(cü-jódacil)-fluorént; a me; -felelő bisz-klór-származékból állítjuk elő oly módon, hogy a Conant—Finkelstein-reakciónál általában használt körülmények között halogéncserét hajtunk végre. Az A) reakció során hasznait, 2-vel jelölt aminők jellegzetes példáiként a következő vegyületek említhetők: ammónia vagy ammóniaforrásként alkalmazható vegyületek, például a hexametiléntetramin és hasonló vegyületek; primer aminők, mint például etilamin, propilamin és hasonló aminők; szekunder aminők, így a dietilamin, dibutilamin, piperidin, 4-metilpiperidin, morfolin, piperazin, N-etilpiperazin. 6-azabiciklo[3.2.1]oktán és hasonló vegyületek. Az 1-gyel jelölt bisz(co-haloacil)-fluorén aminálása különböző körülmények között végezhető el. Így például az 1-gyel jelölt vegyületet valamely 2-vel jelölt amin feleslegével melegítjük, amikoris az aminfelesleg egyrészt reakcióközegként, másrészt halogénhidrogén-megkötőként szolgál. Ez a módszer különösen alkalmas könynyen hozzáférhető aminők esetén, ezeknek az aminoknak a feleslege könnyen eltávolítható a reakciókeverékből, például csökkentett nyomáson végzett desztillációval vagy a termék vízzel történő mosásával. Más megoldás szerint egy egyenértéksúlynyi 1-gyel jelölt vegyületet és négy egyenértéksúlynyi 2-vel jelölt vegyületet együtt melegíthetünk az alábbi — különböző típusú — oldószerek valamelyikében: például aromás oldószerek, mint benzol, toluol, xilol és hasonlók; vagy éterek, mint tetrahidrofurán, dioxári és hasonlók; ketonok, így például ace-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
