162826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-acil-10-(3-dialkilamino-2-metilpropil)-fenotiazinok előállítására
3 162826 4 Az említett szabadalmi leírásokban a Beilstein nomenklatúráját használják, amikor is a fenotiazinváz 3- helyzete megfelel az IUPAC nomenklatúra szerinti 2-helyzetnek. Ezt az utóbbi nomenklatúrát alkalmazzuk az alábbi szövegben. Most azt tapasztaltuk, hogy a 2-helyzetben 5 szénatomos alkanoilcsoporttal vagy 4—7 szénatomos cikloalkánkarbonilcsoporttal és a nitrogénatom olyan dialkilaminoalkil-csoporttal szubsztituált fenotiazinok, amelyben a fenotiazinváz nitrogénatomját a dialkilaminocsoporttal a —CH2—CH—CH2 -csoport köti össze, és a dial-I CH3 kilaminocsoport szubsztituensei 1—4 szénatomos alkilcsoportok, fellazítják a mozgatóizmokat piramidális eredetű izommerevedés esetében 50—150 mg hatóanyag napi perolális alkalmazása esetén anélkül, hogy másodlagos csillapító hatást gyakorolnának. Ennek értelmében a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új fenotiazin-származékok — ebben az képletben R1 4 szénatonios alkilcsoportot vagy 3—6 szénatomos cikloalkilcsoportot, előnyösen ciklopropilcsoportot vagy ciklobutilcsoportöt jelent, R2 és R 3 azonosak vagy különbözők lehetnek, és 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etil-, elsősorban metilcsoportot jelentenek — oximjaik, valamint ezek savakkal alkotott sói előállítására. Ezek a fenotiazinok aszimetrikus szerkezetűek, és optikailag aktív alakokban fordulhatnak elő. A találmány felöleli az optikailag aktív alakokat, a racém alakokat, és keverékeiket is. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók valamely (ÍI) általános képletű fenotiazinszármazéknak — ebben a képletben R1 a fenti jelentésű, és Y oxigénatomot vagy egy védőcsoportot, például fenilimino (= N—C6H5) vagy ketálcsoportot (CH2 —CH2) jelent — valamely I Ó Ó \ / (III) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésű, és X az aminoalkilcsoportnak 10-helyzetben a fenotiazinvázhoz való kapcsolására alkalmas atomot vagy csoportot jelent, például egy reakcióképes észter maradékot, mint egy halogénatom (pl. klór- vagy brómátom), egy kénsav- vagy szulfonsavésztermaradékot, például metánszulfoniloxi-, p-toluolszulíőniloxivagy benzolszulfoniloxi-csoportot, egy karbamátot, egy kevés szénatomos mono- vagy diakilkarbamátot vagy egy kevés szánatonSos dialkilkarbonátot. A karbamátok és karbonátok kevés szénatomos al'kilesoportjai előnyösen 1—3 szénatomot tartalmaznak. Ha X savas reakcióképes észtermaradéköt jelent, akkor előnyösen a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy az (I) általános képletű fenotiazint egy alkálifémamiddal, például nátríumamiddal, egy alkálifémhidriddel, például nátriumhidriddel, alkalmas oldószerben, például cseppfoyós ammóniában, dimetilformamidban vagy egy aromás szénhidrogénben, például toluolban vagy xilolban, kezeljük, vagy a (II) általános képletű fenotiazint egy aromás szénhidrogénben egy alkálifémhidroxiddal, például káliumhidroxiddal, reagáltatjuk víz kiküszöbölésére, és így a 10-helyzetben fémmel szubsztituált fenotiazin-származék előállítására. Ezután hozzáadjuk a (III) általános képletű vegyületet, amelyben X reakcióképes észtermaradékot jelent, így az (I) általános képletű termékhez jutunk, azt szokott módon elkülönítjük és tisztítjuk. Ha a (III) általános képletben X karbamátot, mono- vagy dialkilkarbamátot vagy dialkilikarbonátot jelent, akkor a reakciót előnyösen a kiindulási anyagok keveréklének, 150 C° fölött, célszerűen 200 és 280 C° között való melegítésével, előnyösen bázikus katalizátor, például egy gyenge sav, mint a hangyasav, ecetsav, szénsav vagy ftálsav, alkálisója, például semleges nátrium- vagy káliumsója, jelenlétében hajtjuk végre. így az (I) általános képletű fenotiazinokhoz jutunk, amelyek ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatók. Kívánság esetén a reakciót iners szerves oldószerben hajtjuk végre, amelynek forráspontja elég magas, ilyen például az o-diklórbenzol, bázikus katalizátor esetleges jelenlétében. Előnyösen a (III) általános képletű vegyületet feleslegben alkalmazzuk abban az esetben, ha a vegyület képletében X karbonát-, mono- vagy dialkilkarbamát vagy dialkilkarbonát-csoportot jelent. Abban az esetben, ha X egy kevés szénatomos dialkilkarbonát-csoportot jelent, a (III) általános képletű vegyület magában a reakciókeverékben állítható elő a fenotiazinnak valamely (IV) általános képletű vegyülettel való összekeverésével — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek — az említett bázikus katalizátorok jelenlétében, majd egy kevés szénatomos dialkilkarbonát hozzáadásával; amikor is a fenotiazint, a (IV) általános képletű aminoalkoholt és a dialkilkarbonátot 1:2:4 mólarányban alkalmazzuk. A reakciókeverékből ledesztilláljuk az aminoalkohol és a dialkilkarbonát fölöslegét, majd a keveréket előnyösen 150 C° fölé, célszerűen 200—280 C°-ra melegítjük. így (I) általános képletű fenotiazint kapunk, azt elválasztjuk, és ismert módon megtisztítjuk. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X kevés szénatomos dialkilkarbonát-maradékot jelent, előállíthatók egy kevés szénatomos dialkilkarbpnátnak, például dietilkarbonátnak, a fent említett bázisos katalizátcrok jelenlétében valamely (IV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával. Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X egy karbamát vagy ke-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
