162822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav- és cafaloszporánsavszármazékok előállítására
162822 8 tránt, polivinilpirrolidont, nátriuntkarboximetilcellulózt tartalmazhat, továbbá vizes etanol, szirup, izotóniás nátriumklorid oldat, izotóniás glukóz, keményítő, tejcukor vagy a gyógyszeriparban vagy az állatgyógyászatban használatos bármely más anyag. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását, A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 6-/[3-(2,6-Diklórfenil)-izoxazol-5-il]-acetamido/--penicillánsavas nátrium Gázbevezető csővel, hőmérővel és csepegtető tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában betoltunk 755 mg (3,5 mmól) 6-aminopenicillánsavat 10 ml etilacetátban szuszpendálva. A lombikot jégfürdőben hűtjük, és hozzáadunk 0,51 ml (3,8 mmól) trietilamint, majd 10 perc múlva 0,48 ml (3,8 mmól) trimetilklórszilánt. 35 perc keverés után további 0,51 ml (3,8 mmól) trietilamint adunk hozzá, majd a reakciókeverékhez hozzácsepegtetünk 5 ml etilacetátban oldott 3-(2,6-diklórfenil)-izoxazol-5-il-acetilkloridot [készül tionilkloridnak nyomnyi mennyiségű dimetilformamidot tartalmazó dietiléterben 3-(2,6-diklórfenil)-izoxazol-5--il-ecetsavval való reagáltatásával] olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék 5° fölé. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést szobahőmérsékleten még 90 percig folytatjuk. A reakciókeveréket ezután jéggel való hűtés közben, a pH-t 6,8 értéken tartva 20 ml víz és 20 ml dietiléter keverékébe öntjük. A vizes réteget 30 ml dietiléterrel mossuk, és 40 ml dietiléter hozzáadása után megsavanyítjuk 1,5 pH-ra. Elválasztása után a vizes réteget ismét 30 ml dietiléterrel mossuk. A szerves rétegeket egyesítjük, és egyszer 20 ml 1,5 pH-ra megsavanyított jeges vízzel, majd 20 ml jeges vízzel mossuk. Szárítás és aktív.szénnel való kezelés után a szerves fázist térfogatának felére bepároljuk, majd hozzáadunk nátrium-a-etilkapronátot. A kivált nátriumsót szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és szárítjuk.. 5 A hozam 550 mg (32%). Vékonyrétegkromatogramja szerint a termék tiszta. PMR és infravörös spekSruma azonos a következő példa termékéével. 10 2. példa: 6-/[3-(2,6-Diklórfenil)-izoxazol-5-il]-acetamido/-penicillánsavas nátrium 15 Hőmérővel, jó hűtővel és csepegtető tölcsérrel ellátott 250 ml-es háromnyakú lombikba nitrogénatimoszf érában betoltunk 220 ml diklórmetánt és 2,75 g (10 mmól) 3-(2,6-diklórfenil)-izoxazol-5-41-ecetsavat. Katalizátorként 0,13 ml 20 N-vinilimidazolt adunik hozzá, majd keverés közben 20°-on hozzácsepegtetjük 3,14 g (10 mmól) 6-izocianátopenicillánsav-trimetilszililészternek diklórmetánnal készült oldatát. 23 óra alatt a reakció lezajlik, és az izocianát 70%-han 25 átalakul a kívánt termékké. A reakoiókeveréket 7 pH-ra pufferolt jeges vízbe öntjük, és 2 ízben dietiléterrel extraháljuk. A vizes réteget megsavanyítjuk 4,0 pH-ra, és 3 ízben dietiléterrel extraháljuk. A terméket így teljesen el-30 távolítjuk a vizes rétegből. Az egyesített szerves kivonatokat kevés jeges vízzel mossuk, víz^ mentes magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban 0°-on némileg bepároljuk, A koncentrált oldathoz hozzácsepegtetjük nátrium-35 -a-etilkapronátnak etilacetáttal készült oldatát. A színtelen csapadékot szűrőre visszük, dietiléterrel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. A hozam 2,81 g (57%). A termék PMR (proton mágneses rezonancia) spektrumának adatai (ol-40 dószer hexadeuterodimetilszulfoxid, 60 Mc, ő-értéke ppnvben, belső standard tetrametilszilán): NH— —C6H3 -izoxazolü—H —CH2 — és —C 2 —H —C5 —H és — C6 —H -C3 -(CH 3 ) 2 infravörös spektrum 3355 1755 1700 1610 1505 1600 1430 dublett 8,95-nél (0,7 proton) <-'7,5 (3 proton) 6,50 (proton) 3,99 (3 proton) multiplett 5,50 és 5,30 között (2 proton) 1,62 és 1,52 (dublett 6 proton) (KBr-ben, cm-1 ) —NH < C=0 laktam C=0 amid \ C=0 karboxilátion —NH deformáció \ C=C aromás / -izoxazolil-gyűrű 4
