162815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-izopropil-alfa.. [N-metil-N-homoveratril)-alfa-aminopropil]-3,4-etiléndioxi-fenil-acetonitril és nemtoxikus savaddiciós sói előállítására

3 A kor.onáriatágító hatást ugyanezVÍ:I tesztnél' a koronária artériára helyett elektromágneses áramlásmérőfejjel határozzuk meg, vagy a koronária-szinuszban a vér hemoglobin-tartalma oxigén-telítettségének növekedése útján mérjük. 5 Az oxigén-telítettséget a koronária-szinuszban katéter segítségével mérjük, melyen keresztül vénás vért veszünk. A vénás vér oxihemoglobin-tarta'mának mérését Atlas-oximéter átfolyási küvettájában végezzük el. 10 Meglepő módon arra az új felismerésre jutottunk, hogy az (I) képletű vegyület az optimális koronáriatágító hatás tartományában ugyanezen tesztnél negatív kronotróp hatást mutat. Az optimáLis koronáriatágító hatást töb- 15 bek között az jellemzi, hogy egyidejűleg kifejezett vérnyomáscsökkenés nem lép fel. A negatív kronotróp hatást a szívfrekvencia csökkenése útján, elektromotoros úton mérjük. A vérnyomás mérését Statham-féle nyomásmérő be- 20 rendezéssel végezzük el. Az (I) képletű vegyület hatásossága továbbá orális adagolás esetén egyértelműen bizonyítható. E vegyület ébren levő kutyán a fokozott 25 koronária-átfolyásra pozitív, kedvező hatást fejt ki, mely a koronária-szinuszban levő vér oxigén-telítettségének növekedésében jut kifejezésre. Az (I) képletű vegyület farmakológiai tulaj- 30 donságai alapján koronária-elégtelenségben szenvedő szívbetegek kezelésénél előnyösen alkalr mázható. A találmányunk tárgyát képező eljárás sze- 35 rint az (I) képletű a-izopropil-a-[(N-imetil-N-hamoveratrdl)-y-aminopropil]-3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt és savaddíciós sóit oly módom állíthatjuk elő, hogy bázikus kondenzálószer jelenlétében, inert oldószerben. 40 a) (II) képletű 3.4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése reakcióképes savmaradék); vagy b) (IV) képletű 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt 45 izopropilhalogeniddel reagáltatunk; vagy c) (V) képletű 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt tetszés szerinti sorrendben valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése a fent megadott) és izopropilhaloge- 50 middel reagáltatunk; vagy d) egy (VI) általános képletű 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt (mely képletben X jelentése a fent megadott) (VII) képletű vegyülettel reagál- 55 tatunk; vagy e) egy (VI) képletű 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt (VIII) képletű vegyülettel reagáltatunk és a kapott (IX) képletű 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrilt metálezéssel önmagában ismert módon (I) «n képletű 3.4-etiléndioxi-fenilacetonotirillé alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott (I) képletű ve^gyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, vagy sójából felszabadítjuk. A 3.4-etiléndioxii-fenilacetonHrilek és homo- '< 4 veratrilamin-vegyületek reakcióját keverés közben, magasabb hőmérsékleten és kondenzálószer jelenlétében végezhetjük el. A 3,4-etiléndioxi-fenilacetonitrileket a bázikus kondenzálósz-rrel. előnyösen nátriuimmiddal, szerves oldószerben az ammóniafejlődés megszűnéséig melegíteniük, majd a homoveratrilamin-vegyületei hozzáadjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a két kemoonenst elegyítjük és kondenzálószert a forrásban levő oldathoz adjuk. Bázikus kondenzálószerként nátriumamidon kívül nátriumhidridet, nátriumhidroxidot, káiiumamidot, litiumamidot, káliumkarbonátot vagy tercier aminokat (pl. pirimidint vagy trietilamint) is alkalmazhatunk. E célra a hornoveratrilamin-vegyület feleslegét is alkalmazhatjuk. A reakciónál oldószerként előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toulolt, xilolokat), étereket (pl. dietilétert vagy dioxánt) vagy folyékony ammóniát alkalmazhatunk. A kiindulási anyagokban az X reakcióképes savmaradék előnyösen klór- vagy bróm lehet. Az izooropil-csoport bevitelét előnyösen izoprooilhalogeniddel (pl. izopropdlkloriddal vagy -bromiddal). célszerűen inert oldószerben hajthatjuk végre. A metil-csoportnak a szekunder aminokba történő utólagos bevitelét önmagában ismert módon, formaldehiddel és hangyasavval történő reagáltatással végezhetjük el. A szabad bázis nyúlós sárga olaj, mely 285— 290 C°-on/0,l Hgmm forr. A bázikus (I) képletű vegyületet a megfelelő savval történő kezelés útján nem-toxikus és fiziológiai szempontból alkalmas savaddiciós vegyületekké alakíthatjuk. Előnyös só a hidröklorid, mely 172— 174 C°-on olvad és megfelelő vízoldhatósággal rendelkezik. A sóképzéshez azonos más, fiziológiai szempontból alkalmas savakat is alkalmazhatunk. E célra szerves és szervetlen savakat pl. alifás, alioiklikus, aralifás, aromás vagy heterociklikus, egy vagy több bázisú karbonsavakat (pl. eecetsavat, propionsavat, dietileeetsavat, maionsavat, borostyánkősavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, citromsavat), illetve ortofoszforsavat, kénsavat, hidrogénbromidot stb. is felhasználhatunk. Az (I) képletű vegyület és savadíciós sóit a gyógyászatban a hatóanyagot és inert, gyógyászati szempontból alkalmas, nem-toxikus hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, növényi olajokat, zselatint, tejcukrot, polietilénglikolokat, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot stb. alkalmazhatunk. Parenterális felhasználás céljaira előnyösen oldatokat, különösen olajos vagy vizes oldatokat, vagy a hatóanyag szuszpenziót vagy emulziót alkalmazhatjuk. Enterális adagolás esetén tablettákat vagy drazsékat használhatunk, melyek a hatóanyagon kívül szokásos adalék- és segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket) is tartalmazhatnak. t