162808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-anhidrobufalin előállítására
3 162808 4 (III) képletű 5i/?-H-vegyületet eredményezi. Meglepőnek kell minősíteni azt is, hogy az erősen savas körülmények között Henbest szerint végzett keto-csoport-redukció nem vezet a 14,15-kettős kötés eltolódásához a termodinamikailag stabilabb /|8' í4 -vegyület irányában, hanem csaknem kvantitatív hozammal a 14-anhidro-bufalinhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás a 14-anhidro-bufalin egyszerűsített és racionalizált előállítását teszi lehetővé. A könnyen hozzáférhető 3-oxo-21-hidroxi-zl4 ' 14 ' 20 -kolatriiénsav-21-laktonra számított összhozam 45%. A 14-anhidro-bufalin fontos köztitermék a rezibufogenin és bufalin előállításánál, amely a természetben előforduló legerősebb szívre ható szteroidokhoz tartoznak. A bufalin különösen alkalmas szív és keringési megbetegedések kezelésére, eddigiekben azonban nehéz hozzáférhetősége miatt kevéssé terjedt el a gyógyászati gyakorlatban. Az anhidro-bufalin átalakulása bufalinná a J. Am. Chem. Soc. 91, 1228 (1969) című szakfolyóiratból vált ismeretessé. 1. példa: 3-oxo-21-hidroxi-5/?-zl14 ;. 20 -koladiénsav-21-lakton {(III) képlet]. 250 mg, 10% palládiumot tartalmazó kalciumkarbonátra felvitt katalizátort 100 ml metilénklorid + 1 ml piridin elegyében 2 óra hosszat hidrogén atmoszférában rázatunk. Ezután ismét 250 mg katalizátort és ezt követően 2,5 g (II) képletű 3-0X0-2l-hidroxi-zf». 14. 20 -kolatriénsav-21--laktont adunk hozzá. 233 ml hidrogén 7,5 óra alatt történő felvétele után (a hidrogén túlnyomó részének felvétele 3 óra leforgása alatt lejátszódik) az oldószert rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. A maradékot kevés acetonban szuszpendáljuk és vizet adunk hozzá. A csapadékul; leszűrjük, szárítjuk és acetonból átkristályosítjuk. A hozam 2,2 g (87%). olvadáspont 204—205 C°. 2. példa: 14^anhidro-bufalon [(IV) képlet]. 500 mg 3-oxo-21-hidroxi-5/?-/|14 ' 2U -kolad'iénsav-21-laktont 2,5 g kénporral 10 ml p-cimolban nitrogén légkörben 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával 190 C° fürdőhőmérsékleten melegítünk. A p-cimolt végül vákuumban ledesztálláljuk és a maradékot acetonnal kiforraljuk. A kén nagyobb része oldhatatlanul marad; a szűrletet szárazra pároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és 10 g szildkagélen kromatograf áljuk. Először 1 :1 arányú benzol-f-metilénkloriddal végezve az elluálást 135 g kiindulóanyagot nyerünk, majd metilénkloriddal eluálva 14-anhidro-bufalont kapunk, amelyet kevés acetonból kristályosítunk. A hozam 200 ^ — 55%), olvadáspont 234—237 C°, 3. példa: 14-anhidrobufalin [(1) képlet]. 3,8 g anhidrobufalont 25 ml dioxán és 150 ml 5 izo'propan elegyében oldunk, 23 ml vizet 23 ml trimsttlfoiszfitot és 550 mg hidrogénnfhexakloro-iridát(IV)]-ot (H2 IrCl-6H 2 0) adagolunk hozza, majd 72 óra hosszat viszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-légkörben 100—105 C° fürdo-10 hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez végül 400 ml vizet adunk, nátriumkarbonáttal semlegesítjük, és rotációs bepárlóban 300 ml-re bepároljuk. A kicsapott terméket leszűrjük és mietilénkloridiban oldjuk. Az oldatot 2 n nátrium-15 karbonát-oldattal kirázzuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, majd szénen keresztül szűrjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot éterből kristályosítjuk. Hozam: 3,25 g (85%), olvadáspont: 181—185 20 C°, acetonból ismételten átkristályosítva 196— 198 C, UV : lmax (<?) = 300 nm (5900). A (II) képletű kiindulóanyag előállítása. a) 3,21-dioxo-20-.metilén-zl4 ' 14 -pregnadién 2 g 25 nátriumhidridet keverés köziben nitrogénlégkörben fokozatosan beadagolunk 35 ml dimetilszulfoxidba. Az oldatot lassan felmelegítjük 75 C°ra és 45 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután körülbelül 5 C°-on kisebb adagokban 30 26,5 g trifenil-metil-faszfóniumbromidot (120 C°-on és 0,01 Torr nyomáson foszforpentoxid felett szárított) és 70 ml dimetilszulfO'Xidot aduink hozzá. Szobahőmérsékleten 10 percig tartó állás után a reakcióelegyhez 10 g 3-etoxi-35 -21,21-dimetoxi-20-oxo-zl3 ' 5 ' 14 -pregnatriént (Tetrahedron Letters 1969, 3034) adunk hozzá, 26,5 óra hosszat 70—75 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd lehűlés után 700 ml jeges vízre öntjük. A kivált csapadékot leszűrjük, szárít-40 juk, és 1 : 2 arányú benzolnhexán-eleggyel 100 g alumíniumoxid felhasználásával (bázikus, II aktivitási fok) kromatografáljuk. Az eluátum első részletei körülbelül 9 g 3-etoxi-21,21-dimetoxi-20-metüén-d3' 5 -14j pregnatriént tartaim.ci.t -45 nak olajos halmazállapotban, amely metanol hozzáadása után kikristályosodik. A mintegy 7 g súlyú kristályos terméket leszívatjuk, 42 ml metanol elegyében oldjuk, 1,4 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá 7 ml vízben és a reakciógo elegyet 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazás sával forraljuk. A hidrolizált oldatból a 3,21-dioxo~20-metilén.-íd4 ' 14 -pregnadién kiválik és a kivált terméket lehűlés után szűrjük. Hozam: 4,1 g (50%), olvadáspont 191—194 C°. Analiti-55 kai célból egy mintát acetonból átkristályosítünk, ennek olvadáspontja 201—204 C°. b) 3-oxo-21-hidroxi-J4 ' l4 .20-kolatriénsav-21-lakton {(II) képlet]. 60 3,45 g 3,21-dioxo-20-.mettlén-^l4 ' 14 -pregnadiént 35 ml tetrahidrofuránban és 35 ml metanolban 5,25 ml malonsav-dimetilészterrel és 35 mg fémnátrium'+ 3,5 ml metanol reagáltatásával előállított nátriuimmetilát oldattal 30 percig szoba-65 hőmérsékleten keverünk. Keverés után a reak-2
