162802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 15,16-metilén-pregnánok előállítására
162802 Ä b) 'eljárás-változat esetében a kiindulási szteroidot célszerűen megfelelő oldószerben (pl. valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; ^klórozott szénhidrogénben, pl. metilénkloridban vagy kloroformban; valamely ketonban, pl. acetonban) oldjuk és hipoklórossawial viagy hipobrómossavval reagáltatjuk. A hipoklórossavat vagy hipobróimossavat célszerűen a reakcióelegyben állítjuk elő pl. N-brómvagy N-klór-amidoknak vagy -imideknek (pl. Nnklór-szukcinimidnek vagy N-bróm-aoetamidnak) és erős savnak (pl. perklórsávnak) egymásrahatása útján. A (IV) általános képletű vegyületeknek vagy 1,2-dehidro-származékainiak a c) eljárás-változat szerinti átalakítását önmagában ismert mó^ don pl. vízmentes hidrogénfluoriddal karbamid jelenlétében végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárás d) változatánál valamely (V) vagy (Va) általános képletű szteroid fluorozását célszerűen perklorilfluorid segítségével hajtjuk végre, , Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat halogénezés előtt enoléterezzük vagy enolészterezzük. Az eljárás e) változata szerint a (VI) általános képletű vegyületekben vagy 1,2-dehidro-Hszármiazékaikban levő 17- vagy 21-hidroxi-csoportot önmagukban ismert módszerekkel aoilezőszerrel történő kezeléssel acilezzük. E célra pl. acilkloridokat vagy -anhidrideket (pl. acetilkloridot) alkalmazhatunk savmegkötőszer (pl. piridin jelenlétében. A 17-hidroxi-csoport acilezését célszerűen savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében végezhetjük el. Eljárásunk f) változata szerint valamely (VII) általános képletű szteroidban vagy 1,2-dehidro-saármazékában levő aciloxí-csopoirtot elszappanosítunk. A reakciót pl. vizes-metanolos káliumkarbonátoldattal végezhetjük el. Az eljárás g) változata szerint előbb a 3- és 20-helyzetű oxo-csoportokat megvédjük, pl. ketál-nképzés útján. Amennyiben R17 és R21 egyaránt hidroxi-csoportot jelent, a 20-oxo-csoportot 17,20* 20,21-bisz-metiléndioxi-származék képzése útján is megvédhetjük. A 11-oxo-csoport redukcióját oly módon hajthatjuk végre, hogy a védett (IX) általános képletű vegyületet komülex fémhidridekkel (pl. lítiumalumíniumhidriddel, nátriumbórhidriddel vagy diizobutilalumíniumhidriddel) kezeljük. Az eljárás h) változata szerint a 11-hidroxi-csoprt oxidációját krómsawal (pl. Jones-reagenssel) hajthatjuk végre. Az eljárás i) változata szerint a (XI) általános kéoletű vegyületekben levő 17(20)-kettőskötés oxidációját pl. tercier amin-N-oxid-peroxidokkal tercier butanol és piridin elegyében katalitikus mennyiségű ozmiumtetroxid jelenlétében végezhetjük el. E célra pl. N-metü-morfolin-N-oxid-peroxidot vagy trietilaminoxid-peroxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt más oxidálőszerekkel, pl. ozmiumtetroxiddal vagy permanganáttal is elvégezhetjük, mikoris 17,20-glikolt kapunk, melyet oxidálószerekkel (pl. krómsavval) a hidroxi-ketonná oxidálhatunk. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasznált 'kiindulási anyagok közül az új vagy a továbbiakban le nem írt vegyületek ismert vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő módszerekkel analóg módon állíthatók elő. 10 Az (I) általános képletű szteroidok endokrin, különösen gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászat-15 ban hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenteráliis adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert hordozóaríyagokat tartalmazó gyógyasza"ti készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, 20 gumiarabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) 25 vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetŐk és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózásnyomás 30 változását előidéző sókat vagy puffereket) továbbá gyógyászatilag hatásos más anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is-35 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 40 1. példa: 2,4 g 2i-aeetoxi-9,lli/f-epoxi-17a-hidroxi-15,-16/?-metilén-pregn-4-én-3,20-diont 100 ml metilénkloridban oldunk. Az oldatot 12 g vízmentes hidrogénfluoridnak 20 ml tetrahidrofuránnal 45 képezett elegyével —60 °C-on elegyítjük. A reakcióelegyet előbb 1 órán át —60 °C-on, majd 24 órán át 0 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilénlkloriddal extraháljuk. Az extrak-50 tot feldolgozzuk és a kapott maradékot 20 ml piridinnel és 10 ml ecetsavanhidriddel 30 percen át gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk_ és 55 metilémMorid-aoeton-eleggyel eluáljuk. A vékonyrétegkiromatográfiás elemzés szerint egységes frakciókat egyesítjük és aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék a 21-acetoxi-9ia-fluor-li;/?,17ic^dihidroxi-15,16y?-me-60 tilén-pregna-4-én-3,20-dion. «239 = 15600. Op. 234 °C; (te)25 D— +142° <c = 0,l, dioxánban). Kitermelés: 32%, A kiindulási anyagot a következőképpen ál-65 líthatjuk elő: 2
