162795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-hidroxi-delta16-pregnén-vegyületek pirrolkarbonsav-észtereinek előállítására
3 162795 4 ket tartalmazhatják, emellett tartalmazhatnak egy vagy több további kettőskötést is. Az (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely i(II) általános képletű 20-hidroxi-A 16-pregnén-vegyületet szobahőmérsékleten, valamely szerves, vízzel nem elegyedő oldószerből, pl. metilénkloridból, kloroformból vagy benzolból és egy vizes bázisból, mint vizes nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxidoldatból álló kétfázisú oldószer elegyben, valamely az (Ib) általános képletnek megfelelő acilgyökű pirrol-3-karbonsav és valamely rövidszénláncú alkoxihangyasäv, mint etoxi- vagy izobutoxihangyasav vegyes anhidridjével acilezünk, és kívánt esetben ezt követően a jelenlevő helyettesítőkön további reakciókat folytatunk le. A találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő vegyes anhidrideket pl. az említett pkrol-Jcarbonsavak rövidszénláncú klórhangyasav-alkilészterekkel valamely oldószerben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, szerves bázis, mint trietilamin vagy piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten lefolytatott reakciója útján állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű új vegyületeket értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban a vérkeringést befolyásolják kardiotóniás hatásosságukkal. Emellett ezek a vegyületek értékes kidndulóanyagok további hasznos termékeknek, különösen farmakológiailag hatásos vegyületeknek az előállítására. A találmány köre kiterjed oly gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek embervagy állatgyógyászati célokra alkalmazhatók és amelyek az előzőkben, meghatározott új, (I) általános képletű, farmakológiailag hatásos ve^ gyületeket tartalmazzák hatóanyagként, valamely gyógyszerészeti vivőanyag kíséretébén. Vivőanyagként enterális, pl. orális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe. Az ilyen készítmények előállítására olyan vivőanyagokat alkalmazunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnék reakcióba; ilyenek pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin és más ismert gyógyszervivőanyagok. A gyógyszerkészítmények szilárd alakban, pl. tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában, vagy pedig folyékony vagy félfolyékony alakban, pl. oldat, szuszpenzió, emulzió, kenőcs vagy krém alakjában készíthetők el. Ezeket a gyógyszerkészítményeket adott esetben sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmósisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffer-anyagokat adhatunk hozzájuk. Tartalmazhatnak e gyógyszerkészítmények más, gyógyászatilag értékes vegyületeket is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek takarmányadalékként is alkalmazhatók felhasználhatók továbbá kiindulóanyagként más értékes termékek előállítására. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szem-5 léltetik. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A megadott infravörös színképek mérése kloroformban történt; az abszorpció-sávok cm-1 értékekben vannak megadva. Az ibolyántúli színképeket etanolban 10 határoztuk meg; az f-értékek zárójelben vannak megadva. 1. példa: 15 100 mg 3-oxo-20/?-hidroxi-J4 > 16 -pregnadiént 20 ml kloroformban oldunk és az oldathoz 10 ml vizes 0,2 n káliumhidroxidoldatot adunk. Ehhez az elegyhez élénk keverés közben 8 óra alatt hozzácsepegtetjük a 2,4,5-trimetil-pirrol-20 -3-karbonsav és etoxihangyásav vegyes anhidridjének 1 g-jábol 20 ml kloroformmal készített oldatot, majd az elegyet még kb. 14 óra hosszat tovább keverjük. A reakcióelegyet azután vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetát-25 ban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumkloridoldattal semlegesre mossuk, majd (ismét bepároljuk. A maradék szilikagélen, kloroform-metanollal történő kromatografálása útján 70 mg 3-oxo-20i/6 , -hidroxi-J 4 ' 16 -pregnadién-2a / 8 l -30 -(2,4,5-trimetil-pirrol-3-karbonsav)-észter terméket kapunk. Ibolyántúli színkép: 238 nm (17 200), 271 nm (5000). Infravörös színkép: 3400, 1690—1660, 1620. A fenti eljárás egyik kiindulóanyagaként fel-35 használásra kerülő vegyes anhidrid az alábbi módon állítható elő: 0,90 g 2,4,5-trimetil-pirrol-3-karbonsavat és 0,60 g trietilamint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0° hőmérsékleten hozzá-40 adjuk 0,65 g klórhangyasav-etilészter 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot benzolban oldjuk. A benzolos oldatot híg só-45 savval, majd semleges reakcióig nátriumhidrogénkarbonátoldattal mossuk és bepároljuk. A maradékot benzol és ciklohexán elegyéből átkristályosítva 1,15 g hozammal kapjuk "a 2,4,5--trimetil-pdrrol-3-karbonsav és etoxihangyásav 50 vegyes anhidridjét A leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi 4. és 5. példában felhasználásra kerülő vegyes anhidridek is. 55 2. példa: 100 mg 3-oxo-20a-hidroxi-zl4 ' 16 -pregnaddéntaz 1. példában leírthoz hasonló módon reagálta^ 80 tunk az ott említett vegyes anhidriddel. Ily módon termékként 55 mg 3-oxo-20a-hidroxi-zl4 ' 16 -pregnadién-20'£)C-)(2,4,5-trimetil-pk'rol-3--karbonsav)-észter keletkezik. Ibolyántúli színkép: 238 nm {18 200), 271 nm (4900). Infravörös 35 színkép: 3400, 1690—1660, 1620. 2
