162794. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-N-szubsztituált-9-azomorfinán-vegyületek előállítására
162794 8 sal, desztállációvial és kromatográfiás módszerrel). Amennyalben a VIII általános képletű vegyület — ahol R és Rí jelentése a megadott — szabad bázis formáj álban van jelen, úgy azt az ömmagábatn ismert módszerekkel a megfe-Mő sókká lelhet átalakítani. 10. A VIII általános képletű 3-keto-dekahidrocinnolin — ahol R és Rí jelentése a megadott — gyűrűzárásával a megfelelő IX általános képletű keto-azamorfinán származékot — ahol R és Rt jelenítése a megadott — kapjuk. A gyűrűzárási reakciót és a termék kmyerését a 3. .pontban ismertetett eljárással analóg módon végezzük. illl. A XIII általános képletű keto-azamonfinán — ahol Rí jelentése a megadott — redukciójával a megfelelő X általános képletű 3-[(kis-széna1xHrjszáiriu)-ailkoxi-, fenil-j(kiis-szénatomszómú)-alkoxi]^9^azanTOir1finá(nít kapjuk. A redukció kivitelezése és a termék kinyerése a 6. pontiban megáldott eljáráshoz hasonlóan történik. !li2. A XII általános képletű N^acil4)-azamörfinán — ahol R4 és R2 jelentése a megadott — előállítása a X általános képletű 3~[l(kds-JszénatonTszáimú)-alkoxi-, tfenilH(kis-szénaitomszámjú)-ialkoxi]-i9-iazamoirlfinán és acüezőszer reakciójával töríénik, melyek 'Mlöriböző fcanbonsavhalogemidek (pl. klorid, ibromid, jodid, vagy fluorid), vagy savanhidridek lehetnek. A reakcióhoz — aimennydiben szükséges — szerves bázist, előnyösen tercier amint, pl. piridint, trietilaimint vagy teeíanolammt alkalmazunk. A reakcióhoz számos oldószer alkalmazható, amennyiben azok a reakcióban nem vesznek részt. Ilyen oldószer az éter, 'benzol, toluol, kloroform vagv a xilol. A reakció ideje V2—'10 óra és a le-rtölbb esetben a reakció hőmérséklete 0—ilOO °C között változhat. Amennyáiben a reakcióhoz karhons&v-halogenidet használunk, úgy szervetlen bázis alkalmazása, mint nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid, jó eredményt ad. 13. A III általános kéoletű 3-nteis-szenatamszámú)-at1fcoxi-, feniWikis-Jszéniatomszámiú)-.alkoxil-t9-azaimoirfinán előállítására a XII általános képletű N-acil-9-azamorfinán — ahol Rí és R> jelentése a megadott — redukciójával történik. Az eljárást az 1. pontiban megadott módszerekhez hasonlóan végezzük el. 14. A III általános képletű vegyület — aimelvben R jelentése berMl-csaoort és Rí jelentése a megadott — redukciós debenzilezésével a X általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a megadott — kapjuk. A reakció kivitelezéséhez számos, önmagában ismert redukciós eljárás alkalmazható. A katalitikus redukciót különösen előnyös ipalládiunnasontszén jelenlétében elvégezni. A katalitikus redukcióhoz más fém katalizátor is alkalmazható, mint amiilven a platina és a nikkel. A redukció azonos eredményt ad, ha a III általános képletű kiindulási vegyületet szabad bázis vagy só formájában alkalmazzuk. A redukciót általában oldószer alkalmazásával folytatjuk le, mint amilyen a kis-iszénatamsziáinú alkohol, pl. metanol, etanol, propanol vagy hasonló alkohol, ezek vizes keverékei és az ecetsav. A reakciót a környezet hőmérsékletéhez közeli hőmérsékleten, vagy 5 megfelelő melegítéssel végezzük el. 1I6. A X általános képletű vegyületet — ahol Rí jelentése a megadott — az előibbieklben említett V általános képletű vegyülettel — ahol R és X jelentése a megadott — reagáltatjuk. !0 Az eljárás kájvitelezése a 4. pontiban megadott módszer szerint történik. 16. A IX általános képletű vegyület — ahol Rt és R jelentése a megadott — redukciójával a Hl általános 'képletű 3M[<kiis-szénatomszámú)-15 ^alkoxi-, 'fenü-(ikiiSHSzénatom8Zámi'á)-ia!llkoxi]-S-azamorffinánt állítjuk elő. Az eljárás megegyezik a 6. pontban megadott módszerrel. il7. A II általános képletű NP-diaioetil-J9-aza-20 morfinánt — ahol R2 és R a jelenítése a megadott — a 3-hidroxi^-aiZamoiirfinán acilezésével •kaipjuk, a 12. pontban ismertetett eljárás szerint. A II általános képletű N-imonoacilH9-azamorfinán vegyületet — ahol R? jelentése a 25 megadott és R3 jelentése 'hidrogénatom — a II általános képletű N,0"diiaoil-i9-azamorfinán — ahol R2 és R4 jelentése a megadott — ásványi savival vagy alkáliával 'Végzett hidrolízisével kapjuk. Ásványi savként Mdiragénijodid, hidro-30 génforamid, Mdrogénklorid vagy foszforsav, bázisként nátrium-hidroxid vagy kálium-hidiroxid alkalmazható. Az ásványi savat vagy az alkáliát kb. 1—120% koncentriáoiőban alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete 20—liOO °C és a reafcdó 35 idejére — legtöbb esetben — Va—10 óra elegendő. A reakcióhoz számos oldószer alkalmazható, amennyilben azok a reakcióban nem vesznek részt, így általában a vizes közeg is jó eredményt ad. 40 .Az N-monoaoil-J9Hazamorfin'án vegyületeket önmagában ismert módon a 34vidiroxi-i9HazamonfSnán mono-aeilezésével, pl. a 3-hidroxMí^azamorfinán viszonylag alacsony hőmérsékleten, etevimoláris mennyiségű alcilezőszerrel vég-45 zett reakciójáival állítjuk elő, (a Chem. Pharm. Bull. I16, 296—303 <lÍ968)-ihan ismertetett eljárással analóg módon). A fentiekből kitűnik, hogy a találmány sze-50 rinti eljárással előállított vegyületek, valamint ezek szerves vagy szervetlen sói, új vegyületek, ímelyeknek kiváló gyógyászati, pl. nyugtató vagy fájdalomcsillapító hatásuk van. Ezen túlmenően a gyógyszer — alkalmazása során — 55 egyáltalán nem, vagy csak igen kis mértékiben idéz elő fizikai ráutalságot, ezért gyógyszerként kiválóan alkalmazható. A következőkben példaként közöljük az I 60 általános képletű vegyületek sói közé tamtoző 3-hMroxi^NHfenetil-i9Hazam.oiifinTián-ihia^dbromiddal (AHVegyületnek jelölt) végzett gyógyászati vizsgálatok néhány eredményét, miorfinhádrokloriddal és ipetidm-hiidroklorlddal összehason-65 lítva. 4
