162760. lajstromszámú szabadalom • Eléjárás 18-metilén-pregnánok előállítására
162760 10 A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő A5 ( 10 )-3,3 ;20,20-bisz-metiléndioxi-18-oxo-19-nor-pregnén az alábbi módon állítható elő: 76 g ólom-tetraacetát és 26 g kalciumkarbonát 5 liter széntetrakloriddal készített szuszpenzióját rövid időre 80 C° hőmérsékletre hevítjük, majd 14,0 g 3/?-acetoxi-5a-klór-6ji9,20/S-dihidroxi-pregnán-18-sav(18-20)-laktont (előállítva az ismert AMaktanból, hipoklórossav addicionálása útján) és 17 g jódot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután keverés és egy 1000 W-os lámpával történő besugárzás közben 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása és kromatografálás útján a 3/?-acetoxi-5a-klór-6/?,19-oxido-20/y-hidroxi-pregnán-18-sav 18,20-laktonját kapjuk, amely 220 C°-on olvad. Ezt a terméket önmagában ismert módon hidrolizáljuk a 3-helyzetben, majd a 3y?,20^-dihidroxi-5a-klór-6/?,19-oxido-pregnán-18-sav így kapott 18,20-laktonját (op. 302—303 C°) aceton és metilénklorid elegyében 8 n krómsawal híg kénsavas közegben a megfelelő 3-ketonná oxidáljuk. Az így kapott vegyület metanolos oldatát kálciumacetáttal melegítjük és ezáltal az 5-helyzetű klóratomot sósav alakjában eltávolítjuk, így a A^S-oxo-öjá.ig-oxido^Ojff-hidroxi-pregnán-18-sav laktonját kapjuk, amely 260— 261 C°-on olvad. 6,6 g fenti vegyületből 130 g cinkporral 130 ml jégecet és 7 ml víz elegyében történő redukció útján a A4 -3-oxo-19,20/?-dihidro-pregnén-18--sav 256—258 C°-on olvadó 18,20 laktonját kapjuk. 8 n krómsavval aceton és metilénklorid elegyében történő oxidálás, majd a kapott 19-savnak a dekarboxilezése útján (ami piridinben 50 C° hőmérsékleten egy órai hevítéssel történik) kapjuk a A5 ( 10 )-3-oxo-20-yS-hidroxi-19-nor-pregnén-18-sav 18,20-laktonját. 3,0 g fenti vegyületet keverés közben hozzáadunk 1,0 g oxálsav 40 ml etilénglikollal készített oldatához és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk. A szokásos módon történő feldolgozás után a A5 ( 10 )-3,3-etiléndioxi-20J 3'-hidroxi-19-nor-pregnén-18Hsav 18,20-laktonját kapjuk. Ezt a vegyületet 20'%-os káliumhidroxid-oldattal melegítjük, majd a káliumhidroxidot szilárd szénsavval semlegesítjük, az oldatot liofilizáljuk, a 18-sav elkülönített káliumsóját metiljodiddal metilezzük és az így kapott termék 20-helyzetű szabad hidroxilcsoportját oxidáljuk, így a A5 ( 10 )-3,3-etiléndioxi-20-oxo-19-nor-pregnén-18-sav metilészteréhez jutunk, amelyből ketálozás, litiumalumíniumhidrides redukció, majd a képződött 18-hidroxi-csoport krómsavval piridinben történő oxidációja útján jutunk a kívánt A5(I0 )-3,3- ;2Q,20-bisz-etiléndioxi~18-oxo-19--nor-pregnénhez. 7. példa 10 ml dimetilformamid és 1 ml terc.-butanol elegyéhez keverés közben hozzáadunk 700 mg kálium-terc.-butilátot. Az elegyhez —20 C° hőmérsékleten 0,6 ml trietilfoszfitot adunk és mérsékelt áramban oxigéngázt vezetünk a reakcióelegyen keresztül. Ugyanezen a hőmérsékleten 5 azután, 5 perc alatt hozzáadunk 1,0 g A5 -3j(?-acetoxi-18-metilén-20-oxo-pregnént, majd az elegyet oxigén keresztülvezetése közben további 30 percig keverjük. Ezután hűtés közben óvatosan megsavanyítjuk az elegyet és metilénklorid-10 dal a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott . nyers terméket 2 ml jégecetben szuszpendáljuk, keverés közben 45 percig nitrogéngázt vezetünk a szuszpenzión keresztül, majd 1,2 ml trifluorecetsavanhidridet adunk hozzá és szobahőmér-15 sékleten további 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és éterrel feldolgozzuk. A kapott nyers terméket kromatografálással tisztítjuk. Az így előállított tiszta A5 -3ß, 17a-diacetoxi-l 8-metilén-20-oxo-pregnén 20 infravörös színképe többek között 5,75, 5,81, 6,10, 8,15 és 9,75 mikronnál mutat sávokat. 8. példa 25 1,27 g A5 -3,3-etiléndioxi-18-toziloxi-20-hidroxi-18a,20-ciklo-18-homo-pregnént 42 ml terc-butanol és 10 ml dioxán elegyében oldunk, az oldathoz 1,27 g kálium-terc.-butilátot adunk és nitrogénatmoszférában, 40 C° hőmérsékleten 17 30 órán keresztül keverjük. Az elegyet azután lehűtjük, 5,3 ml jégecetet adunk hozzá, jeges vízzel hígítjuk, a levált csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, telített nátriumhidrogén-35 karbonát-oldattal, majd semleges reakcióig ismét vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugárvákuumban szárazra bepároljuk. A maradékként kapott amorf terméket tisztítás céljából toluolban oldjuk és ötvenszeres súlyú szilikagélen kromatog-40 rafáljuk. A toluol és etilacetát 95:5 arányú elegyével eluált termék oly elegy, amely A5 -3,3--etiléndioxi-18-metilén-20-oxo-pregnénből és az epimér A5 -3,3-etiléndioxi-18-metilén-20-oxo-17/?-H-pregnénből áll. 45 167 mg fenti elegyet 3 ml acetonban oldunk, majd 15 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. Jeges vízzel hígítjuk azután az elegyet, 50 majd éter és metilénklorid 4:1 arányú elegyével kétszer extrahálunk, az egyesített szerves oldószeres fázist vízzel, majd telített vizes nátriumhidrogéhkarbonát-oldattal, végül semleges reakcióig vízzel mossuk, vízmentes nátriumszul-55 fáton szárítjuk és vízsugárvákuumban szárazra bepároljuk. A kapott nyers terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk; ciklohexán és aceton 90:10 arányú elegyével egyrészt tiszta, 194—196 C° olvadáspontú I860 -metilén-progeszteront, másrészt az ezzel izomer, 134—136 C° olvadáspontú lS-metilén-n^-H-progeszteront kapjuk. A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő 18-toziloxi-vegyületet az 65 alábbi módon állítjuk elő: 5
