162759. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rutin-komplexek és azokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására

162759 3 4 célszerűen magnézium-acetátot alkalmaznuk, s a kiindulási vegyületeket ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk egymással. A reakciót szerves oldószer jelenlétében vé^ gezhetjük. Igém alkalmasak e célre az alifás al- 5 koholok, mint etanol vagy metanol. A vegyületek szerkezetét i. v., u. v. spektrofotometriás, mikroanalitikai, valamint gázkromatográfiás és komplexometriás módszerekkel igazoltuk. A magnézium-ion komplex-kötésben 10 kapcsolódik a 4-es helyzetű karbonilhoz és az 5-ös helyzetű hidroxil-csoporthoz. Eljárásunk előnye, hogy jó termeléssel igen egyszerű módon állíthatunk elő gyógyászatilag értékes hatóanyagokat. Eljárásunk részleteit a írutin-magnézium-acetát példáján mutatjuk be, anélkül, hogy eljárásunkat e példára korlátoznánk. Példa 20 nézium-acetát (a továbbiakban A) hatásának vizsgálata céljából, melyek igen kedvező eredményeket mutattak. 30 db 1 800—2 800 g-os mindkét nemből származó nyulat 45 napig koleszterin diétán tartottunk 1 g koleszterin etetéssel. A kísérleti állatok felét 100 mg/tskg A anyaggal kezeltük, másik fele kontrollként szolgált. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze, ahol is az eredmények átlagértékeit tüntettük fel. 1. táblázat: 15 Kezelés előtt Kezelés után szérum koleszterin mg % 15. 29. 39. 45. napon Kezelt 125,5 1079 1226 1375 1559 Kontroll 145,1 1297 1988 2024 2267 1,75 g gyógyszerkönyvi minőségű rutint forralás közben 500 ml metanolban oldunk. Ammóniumhidroxiddal és nitrogént buborékoltatva az oldaton át az oldat pH-ját 8—8,5-re állítjuk be, majd 6,14 g magnézium-acetát 4H2

0 150 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben vízfürdőn,, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét mintegy 40—50 C°-on tartjuk. A rögtön kiváló sárga porszerű csapadékot nitrogénáramban forrón szűrjük, meleg metanollal mossuk, majd a könnyebb száríthatóság miatt éterrel átmossuk, s a terméket vákumban száríts juk. 16,84 g sárga rutin-magnézium-acetátot kapunk, mely 3 mól kristályvizet tartalmaz. Termelés 84,1%. A termék 250—300 C° között lassan bomlik. Számos állatkísérletet végeztünk a rutin-mag-25 30 35 A kísérleti eredmények szerint tehát a koleszterin diétán tartott nyulak vérkoleszterin szintjét az A anyag adagolása igen nagy mértékben csökkenti. Egy másik kísérletsorozatban 40 db mindkét nembeli nyúllal végeztünk vizsgálatokat. A kísérleti állatokat 4 csoportba osztottuk. Az első csoportnál beavatkozás nem történt, a másik három csoportot 36 napon keresztül napi 1 g-os mennyiséggel koleszterin diétán tartottuk. A második csoport 0,5 ml/tskg fiziológiás sóoldatot, a harmadik csoport 100 mg/tskg A anyagot intramusculárisan, a negyedik csoport öszszehasonlításképpen 40 mg/tskg magnézium-asz^ paraginátot (magnéziumtartalma az A-val ekvivalens) kapott. A 2. táblázat a kísérleti eredmények átlagértékeit foglalja magában: 2. táblázat: Csoport Szérumkoleszterin értékek mg% Protombin idő sec Trombin idő sec Trombocitaszám Normál Kontroll A Magnéziumaszpafraginát 146 + 42 1623+196 1154+156 1480+168 114+27 62 ±19 88 + 21 74 + 16 34+2,6 25,7 + 3,1 29,4 + 3,2 25,0+3 406±11 516±22 433 ±23 468 ±20 Fentiek szerint 36 napos koleszterin etetés esetén az A vegyülettel történő kezelés hatására kimagaslóan legkisebb a vérkoleszterinérték, a normál értékhez képest mindössze 15—20.%-fcal rövidült a trombin idő, az A vegyülettel való kezeléssel kivédhető a koleszterin protombin időt megrövidítő hatása és a felsorolt vegyületek közül a legnagyobb mértékben akadályozza meg a trombocitaszám emelkedését. A trombin inaktiválási értékek gyakorlatilag megegyeznek a normál értékekkel. Következő kísérletsoirozatunkat 120 db 100— 150 g-os hím fehér patkányon végeztük. Az első csoportnál beavatkozás nem történt, a másik két csoport (patkány) vasopatogén ét-55 rendet kapott módosított D-vitaminnal és konyhasóval kiegészített, intenzív hatású Hartfort diétát. A diéta hatására a zsíranyagcserezavar már az első héten jelentős volt. A vasopatogén diétán tartott csoport egyike 100 mg/tskg A 60 anyagot, a második csoport pedig 0,5 ml fiziológiás konyhasóoldatot kapott. A kísérleti eredmények átlagértékeit a 3. táb-65 lázatban foglaltuk össze: 2