162758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-ciano- acilamino-cefalosporánsavszármazékok előállítására

162758 8 oxán, tetrahidrofurán vagy ezek vizes oldatainak elegyében, előnyösen vizes acetonban, A reakcióhőmérséklet +15 és 70 C°, előnyösen 40 és 60 C° között van. Az oldat pH-értékét előnyösen 5,0 és 7,5 között tartjuk. Ha szükséges, a reakcióelegyhez valamely puffert, pl. foszfátpuffért vagy nátriumacetátot, vagy ha a vegyületet alkálifémsójaként használjuk, pl. ecetsavat adunk hozzá. Az la általános képletű csoporttal történő acilezést — ahol Rt

és R2 jelentése a fenti — az 1 463 651 számú francia szabadalmi leírás szerint végezzük, pl. savhalogeniddel, pl. savkloriddal vagy savbromiddal, vagy valamely tiszta vagy vegyes anhidriddel, pl monoésztereziett szénsavval, pl. aril-trövidiszénláneú^alkil-- vagy rövidszénláncú alkilmonoészterrel, pl. benziloxiszénsavval, etoxiszénsawal, vagy előnyösen egy vagy több elektronvonzó csoporttal rendelkező ecetsavval, pl. triklórecetsavval, vagy többszörösen elágazó rövidszénláncú alkánsavakkal, pl. pivalinsavval, vagy alkán- vagy arilszuifoinsavakkal, pl. metánszulfonsavval vagy toluolszulfonsavval alkotott vegyes anhidriddel, vagy magával a a szabad savval valamilyen kondenzálószer, pl. N,N-karbonil-ditriazol, izoxazolium-reagens, karbodiimid, pl. diciklohexilkarbodiimid jelenlétéiben, vagy aktivált észter módszerrel, pl. p-nitrofenol, pentaklórfenol vagy tiofenol jelenlétében, vagy azidmódszerrel vagy más, a peptid-Sizintéziseknél ismert eljárással. Az aldehidek, ketonok és nitrilek pl. alifás jellemüek, pl. formaldehid, acetaldehid, aceton, metiletilketoin, etilbutilketon, ciklopentanon, ciklohexanon, cikloheptanon, acetonitril, triklóracetonitril vagy trifluoracetonitril, vagy aralifások vagy aromások, és legfeljebb két gyűrűt tartalmaznak, melyek adott esetben a fentiekben megadott módon szubsztituáltak, pl. a benzaldehid, p-klór-benzaldehid, p-nitrobenzaldehid, fahéjaldehid, szalicilaldehid, ánizsaldehid, vanillin, acetofenon, benzofenon, p-oxiacetofenon, fenilacetonitril, benzonítril vagy fahéjsavnitril. A karbonilvegyületek vagy nitrilek reakciójához katalizátorokként mindenekelőtt sók jönnek számításba, főleg ammónia vagy aminők acetátjai, pl. ammóniumacetát, amil-aminacetát, piperidinacetát, trietilamimóniumacetát, Dowex-3 (szabad bázis és ecetsavas só), továbbá az egyidejűleg savas és bázikus csoportokat tartalmazó vegyületek, pl. a p-aminofenol. Alkalmazhatók még katalizátorként a III képletű vegyületek, melyekben —COR/, karboxil-csoport, bázisokkal alkotott sói is. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek a különösen hatásosnak megjelölt végtermékeikhez vezetnek. A találmány oltalmi körébe tartoznak az eljárásnak azok a végrehajtási változatai is, melyek során valamely, az eljárás egyik tetszőleges lépésében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki, és a hiányzó eljárási lépéseket végezzük, vagy az eljárást egy tetszőleges lépcsőjénél megszakítjuk, vagy melyek során a kiindulási anyagokat a reakció során képezzük, vagy a reakciókomponenseket adott esetben sóikként alkalmazzuk. Az új vegyületeket gyógyszerként, pl. gyógyá-5 szati készítmény alakban használhatjuk fel. Ezen készítmények a vegyületet enterális, topikális vagy parenterális adagolásra alkalmas, gyógyászatilag használható, szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyaggal kever-10 ve tartalmazzák. Ilyen készítmények előállítására olyan anyagok jöhetnek számításba, melyek az új vegyületekkel nem reagálnak, pl. a víz, zselatin, laktóz, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzil-15 alkoholok, gumi, propilénglikol, vazelin, koleszterin, vagy más, ismert gyógyászati hordozóanyag. A gyógyászati készítményekéit pl. tabletta, drazsé, kenőcs, krém, kapszula, vagy folyékony állapotban oldat, emulzió vagy szuszpenzió alak-20 ban állíthatjuk elő. Adott esetben ezek sterilizáltak, és/vagy segédanyagokat, pl. 'konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást megváltoztató sókat vagy puffert tar-25 talmaznak. Tartalmazhatnak a készítmények más, gyógyászatilag értékes anyagokat is, A készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. A találmányt a következő példák kapcsán rész-30 letesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A szilikagéllel borított lemezeken végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok során a következő futtatórendszereket használtuk: 35 52A rendszer nr-butanol-jégecet-víz (67:10:23) 101A rendszer n-butainol-piridin-jégecet-víz (42: 24:4:30) 102A rendszer etilacetát-metiletilketoin-hangyasav-víz (50:30:10:10) 40 A foltokat kálium jodidos jódoldat permetezésével hívtuk elő. 45 1. példa a) 3,2 g 7-ciánacetilamino-cefalosporánsav-nátriumsó 72 ml 1/15 mólos 6,4 pH-jú foszfátpufferes oldatában 1,52 g 2-metíl-l,3,4-tiadiazolin-5--tiont (lásd Acta Chimica Scand., 20, 69 [1966]) 50 szuszpendálunk. Ezután intenzív keverés mellett 2 n nátriumkarbonátoldatot hozzácsepegtetve a pH-t 6,4-re állítjuk, és nitrogénatmoszférában 6 órán át 60°-on melegítjük. A reakcióelegy pH-értéke 6,9-re emelkedik. Ezután lehűtjük, és az 55 elegyet kétszer 800 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer 10—10 ml pH 6,5 pufferrel visszamossuk és eldobjuk. Az egyesített vizes fázisokra 1 liter etilacetátot rétegezünk, és intenzív keverés közben 4 n sósavoldattal (kb. 60 8,5 ml) pH 2,2 értékre állítjuk. Az itt keletkezett barna csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes oldatot konyhasóval telítjük, és 1 liter, majd 0,6 liter etilacetáttal utánaextraháljuk. A szerves fázisokat két-65 szer 40—40 ml telített konyhasóoldattal kiráz-4