162744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 15', 16'-diacetildigoxin előállítására

3 162744 4 Tercier amimként a trietilamin, trietiléndiamin, etildáizoproipilamin és dimetilanilin jön számításba. Oldószerként gyakorlatilag bánmely oldószert használhatjuk, amely sem az acetilezőszerrel, sem a tercier aminnal nem reagál. Különösen előnyös a dimetUformainid és a dimetilszulfoxid. Meglepő módon a pridin, melyről pedig ismert, hogy a diaeetiíezést normális körülmények között 12', 16'-helyzetbe irányítja, is használható oldószerként, mivel nem befolyásolja a tercier amin irányító hatását. A reakcióelegy feldolgozása a szokásos módon történik, pl. a reakcióelegyhez vizet adva, az acetilezett terméket szerves oldószerben átrázva, az alumíniumoxidom kromatográfiásan tisztítva. •'•....',..•••'' A következő példákban á találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük. 1. példa: 5 g 16'-aeetildigoxin 50 ml dimetilformamidos oldatához 1 g trietiléndiamint és 700 mg ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 20— 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriümszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroform-benzol (1 :2) elegyben oldjuk, és 150 g alumíniumoxidon (Merck; Akt, 2—3 nach Brockmann) benzol-kloroform-eleggyel szétválasztjuk. A 60—80% kloroformot tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk, és kloroform-éterelegyből történő átkristályosítás után 2,6 g 15', 16'-diacetildigoxint kapunk, Op.: 255—257 °C. Óct]^D :+25,2° (piridinben); vékonyrétegkromatogramm: DC^kész lemezek, Marck Kieselgel F 254; impregnálás: 20"/0-os acetonos formamiddal, futtató: xilol-metiletilketom 2:3, 5% formamidtartalommal; előhívó reagens: triklórecetsav^klóramin R/ = 0,5, 366 nm-es UV-fénnyel megvilágítva kék fluoreszoencia. NMR-jelefc: (ppm)-értékek, 'belső standardként trimetilszilánra számítva = 0 15,-acetil: 2,06 (0,1 m dimetilszulfoxid-dß-ban) 2,09 (0,1 m piridin-d5-ban) 16'-acetil: 1,96 (0,1 m dimetilszulfoxid-de-ban) 2,00 (0,1 m piridin-d5-ben) 2. példa: 5 g digoxin 50 ml dimetilformamidos oldatához 1 g trietiléndiamint és 700 mg ecetsavanhidridet adunk, és 20 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután ismét 1 g trietiléndiamint és 700 mg ecetsavanhidridet adunk, 2ű—24 órás időközökben még kétszer adunk hozzá 700—700 mg ecetsavan-5 hidridet, majd az utolsó adagolás után 24 órával a reakcióelegyet az 1. példában megadott módón feldolgozzuk. így 3,2 g 15', 16'-diaoetildigoxint. kapunk. 3. példa: lg 16'^aoetildigoxin 10 ml dimetilformamidos oldatához 200 mg etil-diizipropilamint és 140 15 mg ecetsavanhidridet adunk, majd a reakciót és a feldolgozást az 1. példában megadottak szerint végezzük. Ily módon 320 mg 15',ili6'-diacetildigoxint kapunk. 20 4. példa: 1 g 16'-acetildigoxint 10 ml dimetilformamidos oldatához 200 mg trietiliamint és 140 mg 25 aoatsavanhidridet adunk, majd a reakciót és a feldolgozást az 1. példában megadottak szerint végezzük. Így 310 mg 15', 16'-diacetildigoxin keletkezik. 5. példa: 1 g 16'-aoetildigoxim 10 ml piridines oldatához 200 mg trietiléndimatint és 140 mg ecet-35 savanhidridet adunk, és a reakciót és feldolgo. zást az 1. példáiban megadott módon végezzük, így 480 mg 15', 16'-diacetildigoxint kapunk. 40 6. példa: 1 g 16'-aoetildigoxin 10 ml dimetilformamidos oldatához 200 mg dtaetilanlilimt és 140 mg ecetsavanhidridet adunk, és a reakciót és 45 feldolgozást az 1. példában megadottak szerint végezve 210 mg 15', 16'-diacetildigoxint kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 15', 16'-diacetildigoxin előállítására, 55 azzal jellemezve, hogy digoxint vagy 16'-acetildigoxint inert oldószerben egy acetilezőszerrel reagáltatunk valamely tercier amin jelenlétében. 60 ;

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogamatosítási módja azzal jellemezve, hogy acetilezőszerként ecetsavanhidridet használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szinti eljárás fon 65 ganatosításd módja, azzal jellemezve, hogy 2