162743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a digoxin acilszármazékainak előállítására
3 162743 4 b) eljárásváltozat szerinti acilezést tetszőleges acilezési eljárással végezhetjük, amennyire ezt a II képletű vegyület stabilitása lehetővé teszi. Ezt végezhetjük a sav reakcióképes származékával, például acilhalogeniddei, savanhidrdddel vagy sav és szónsavmonoészter vegyes anlhidridjével szobahőmérsékleten iners oldószerben, savat megkötő szer jelenlétében. Savat megkötő szerként szervetlen vágy tercier szerves bázisokat használhatunk. Az utóbbit, például piridint, megfelelő feleslégben alkalmazva egyidejűleg oldószerként is használhatjuk. A b) eljárásváltozatban kapott reakciótermék főleg a- és /?Hacildigoxin keverékéből áll. Ezt a keveréket ismert módon, például oszlopkromatografálással, Craig-megosztással és/vagy kristályosítással szétválasztíhatjuk, és tisztíthatjuk, A kitermelés növelésére a nemkívánatos ^l-izomert iners Oldószerben saivas katalizátor, előnyösen savas adszorbens, például aktív alumíniumoxid jelenlétében izomerizálhatjuk. -A találmány szerint előállított új szívglikozidoknak értékes farmakológiai tulaj doinságaik vannak, különösen pozitív iinotróp hatásuk van az izolált tengerimalaopitvarra, valamint a szívtüdő-preparátumra, és a g-sztrofantint lényei gesen kisebb toxicitásukkal felülmúlják. A vegyületéket szívelégtelenség kezelésére használjuk. Adagjuk 0,05—5 mg, előnyösen 0,125'—2 mg. Alkalmas gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók és diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat például a hatóanyag(ok)nak ismert segédanyagdkkal, pl. ineres hígítószerekkel, mint a kalciumkarbónét, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, mint a kukóricakeményítő vagy magnéziumsztearát vagy talkum, és/vagy depóhatás elérésére szolgáló anyagokkal, mint a kainboxipolimetilén, karboximetilcellulóz, cellulózacetátf talál; vagy polivinilpirrolidon, való összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak szokásos drazsébevonatokkal való bevonásával, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándpxiddal vagy cukorral állíthatjuk: elő. Depóhatás elérésére vagy az összeférhetetlenség kiküszöbölésére a mag több rétegből is állhat. Ezért a drazsébevonat depóhatás elérésére több rétegből állhat, amelyhez a tablettáknál felhasznált segédanyagokat alkalmazzuk. A találmány szerinti hatóanyagok, illetve hatpanyagkombináciák oldatai édesítőszert, például szacharint, dklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízjavító anyagokat, például aromaanyagokat, mint a vanillin vagy narancskivonat, tartalmazhatnak. Ezenkívül szuszpendálást elősegítő anyagokat vagy sűrítőszereket, például nátriumkarboximetileellulózt, nedve-; sítőszereket, például zsíralkoholoknak etiléndioxiddal képzett kondenzációs termékeit, vagy védőanyagokat, például p-hidroxibenzoátot tartalmazhatnak. Egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat ineres hordozóanyagokkal, például tejcukorral vagy , szorbittal összekeverjük, és zselatinkápszulákba töltjük. Alkalmas kúpokat például kiválasztott hor, dozóanyagokkal, mint a semleges zsírok vagy polietüénglikol, illetve ezek származékai, való összekeveréssel állíthatunk elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre kor-1 látoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celciusfokban adjuk meg. 1. példa: 20 a-Propionil-digoxin 3.22 g digoxint, feloldunk 75 ml vízmentes piridinben. 0.6 ml (1,1 mólos felesleg) propionsavanjhidrid hozzáadása után a reateeióoldatoi 25 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reákciókeveréket 10—15-szörös menynyiségű vízbe öntve kicsapjuk,' leszívatjuk, és vízzel mossuk. Az arnyalúgot kloroformmal extralhalva körülbelül 23% nem acilezett dig-30 oxint; nyerünk Vissza, A csapadék digoxin-maradék mellett főleg a kívánt a-propionil-digoxint tartalmazza, valamhit jí-propionil-digoxint és különböző magasabb acilezett termékek keverékét. 35 A glikozidkeverék szétválasztását kovasavgélen végzett ismételt oszlopkromatograf álással hajtottuk végre (Merck, 0,05—0,2 mm). Kloroformmal eluáltuk, amelyhez növekvő mennyi-40 ségű metanolt (1—10%) adtunk. Az elválasztást „Merck GF254" kovasavgéllemezen végeztük, futtatószerként 90:10 arányú kloroform-metanolelegyet használtunk. A színe.. zést 20 "/oros antimontriklorid-oldattal kloroformban végeztük. Kitermelés: 958 mg a-iprcKpioinil-idigoxm /az elméletinek 27«/0 -a). Olvadáspontja 175—177° (kloroform-metanol-éter 15 : 3 : 70 arányú elegyéből). 916 mg digoxint nyertünk vissza. 2. példa: .. a-Propionil-digoxin 00 2 g digoxint 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban 1 ml ortopropionsavtrietilészterrel és 50 mg p-toulolszulfonsawal 1,5 óra hosszat keverés közben szobahőmérsékleten reagáltatunk. A ciklusos ortoésíKter hidrolíziséhez 50| mg p-tpluolszulfonsavit és Jml vizet adunk. A lehasadás befejezése után trietilaminnal semlegesítjük, ós vákuumban 50° fürdőhőmérsékle^ 65 ten szárazra pároljuk. A maradékot vízzel dige-2
