162731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-iltio-)- metil-cef-3-ém-4-karbonsavak- előállítására
162731 11 12 Egereknél orális beadás esetén a következő véracainitet határoztuk meg: (IX) általános képletű vegyület, ahol Vérszinit mcg/iml-ben Beadás után eltelt idő (órában) Dózis mgm/ikg Va 1 2 3 és Vs 100 33,5 56 28 50 20,3 20 12,4 20 16,54 14,06 8^18 3,56 100 44,5 13,(5 3,4 0,79 50 21,5 20 8,79 3,i51 0,58 <0,16 20 Ifi, 1,0 0,42 0,19 R = (VI) képletű csoport R — H (cefalexin) R = i(X) képletű csoport (cef aloglicin) 2. példa: 7-[D-a^arnino-ajfenilaoetaimido]-<3-i(3-metil-l,,2,4jtiadiazol^5-il-ttom)etil)-'ceif-3-ém-4-karibonsav-nátriuirnsó 7- [D-t(iaHaimki]0-fZHfieoi!ilaoetaimiido)]-3-í(3-metil-jl ,-2,4-rtiadiazol-5-ilHtiamietil)-Hcef-3Hém-4-karbonsav ikerdonos alakjának vizes szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten addig adagolunk normális nátriumhidroxid-«) ldatot, míg éles oldatot nyerünk (pH: 10,8). Ezt az oldatot azonnal liofilizáljuk és így nyers szilárd 7-[D-'(«-iamino-a-feniilaoetamido)]-3-'(metil-l,2,4-itiadiazol-<5^il->ttoime1ül)^cetf-3Hé;m-4-.kiaat)ons, av--níátriumsót nyerünk. 3. példa: 2^fenilglicilHklorid hidrokloriid előálliíitása 25,0 g <0,165 mól, [á]D = —^l!53°) D(—)-2-feniI-glicint 500 mii metilénikloiridban szusziDienidálunk, és a szuszpenzióhoz 3 °C hőmérsékleten 63,0 g {0,30 mól) fosztforpentaklonidot adunk. Az elegyet 10 percen át jégfümdő alkalmazásával, majd még két óráiig szobahőmérsékleten tovább keverjük. A keletkezett 2HfeniilgJliioil-lkloiriid hidrokloridot leszűrjük, metilénfcloiridldal és éterrel mossuk, vákuumban foszfompentoxid felett szárítjuk, és így 19,6 g anyagot kapunk. 10,0 g (0.066 mól) DL-2-íeniilglácin 400 ml széntetrakloridos szuszpenzióját 0 °C-ra hűtjük, és 15,0 g (0,072 mól) foszforpenitaikloiridot adunk hozzá. A reafcciáelegyet 5 percen át jégfütrdőin, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keveriük. A keletkezett DL-2-íenil^licLWkilariid, hidrokloridot leszűrjük, száraz éterrel mossuk, vákuumban foszforpenitoxid felett szárítjuk, 3 órán keresztül, és így 11,2 g terméket kapuink. (a2i0 /o-os . kitermelés.) Infravörös anialízis szerint & termék 25 30 35 40 45 50 55 65 65 (megfelel a célvegyületnek, és kis mennyiségű 2-feniilglicin szennyezést tartalmaz. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) képletű 7-[D-i(aHamino-a-tfemlacet-amido)]-i3-i(3-imeitil-wl,2,4-tiadiazol-5-iltio)Hmetil-caf^-ém^-kailbonisav — amely a (VI) 'képletű oldaliaméban tartalmaz egy D-kotnfigurációjú szénatomot — valaimiint gyógyászatilag elfogadható sóiniak előállítására valamilyen (VII) általános képletű savval — aimely képletben B jelenítése egy védőcsoport: előnyösen terc.-ibutoxikairbonil-, kadbobenziloxi-, 2-lhidiroxi-4-miaftilkarbonil- vagy trMóretoxikanbonilcsopoirt — vagy különösen előnyösen 2^enilgleál4dorid hidrokkwid csoport, vagy a fenti savroaik valamilyen, a primer aiminocsopoirt aoiüezésére alkalmas, funkcionális származékiával történő acilezés útján azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet vagy annak sóit vagy észtereit valiamely (VII) általános képletű savval, vagy annak valamely funkcionális származékával — ahol B jelentése a fenti — reagáltatjuk, imajd a B védőcsioportat eltávolítjuk. . 2. Az 1. igényponit szerinti eljárás foganatosításii módja, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű kiindulási anyagot allkalimazumk, amelyben a B védőcsoport terc.-ibutoxi-Jkanboinil-caoiport és a reakció befejeztével a B védőosoportot hangyasavival távolítjuk el. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganaitosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű kiindulási anyagot alkalmazunk, amelyben a B védacsoport karbolbenEiloxi^csoport és a reakció befejeztével a védőcsoportat katalitikus .hóidragéinezéssel távolítjuk el. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (VII) általános képletű kiindulási anyagot alkalma-6
