162731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[D-(alfa-amino-alfa-fenilacetamido)]-3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-iltio-)- metil-cef-3-ém-4-karbonsavak- előállítására

162731 belga (Farmdoc 294 494), 3 311621, 3 352 858, 3 489 751, 3 489 752 és 3 518,260 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli, 16 871/66 sz. japán (Farmdoc 23 231) szabadalmi leírásokban, valamint Spencer és munkatársai: J. Med. Chem. 9 (5), 746—750 (1966) és Kurita és munkatársai: J. Antibiotics (Tokyo) (A) 19, 243—249 (1966) és a 3 485 819 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban. A 68/11676 sz. (Farmdoc 36 349) és a 68/ /12 382 sz, (Farmdoc 36 496) holland, valamint a 3 489 750 sz. és 3 489 751 sz. Amerikai Egyesült Allamok-ibeli szakirodalmi leírások gyűrűn szubsztituált cefaloglioineket ismertetnek. Azokat a különböző 7~(a^amino-arilacetamido)-cefalosporinokat, melyekben az a-aminocsoport egyik hidrogénatomja egy olyan karbonilcsoporttal van helyettesítve, amely a másik szabad vegyértékével másik csoporthoz kapcsolódik, már leírták. A legkorábbiak azok a eefalogrlicin és cefalexinprekurzorok voltak, amelyekben valamilyen általános peptid-védőcsoportot alkalmaztak, mint pl. a karbobenziloxi-csoport. Ezek a 3 364 212 sz. A-merifaai Egyesült Államok-beli, a 675 298 sz. belga (Farmdoc 22 206), a 67/ /1260 sz. délafrikai (Farmdoc 28 654) és 696 026 sz. belga (Farmdoc 29 494) szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. Különböző cefalosporinokat, így többek között cefalosporin C-t — de cefaloglicint nem — nukleofil aromás merkaptánokkal reagáltattak és így (III) általános képletű vegyületeket nyertek. A 3 278 531 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban Ar jelentése fenil-, vagy bizonyos helyettesített tfenil-vagy bizonyos aromás heterociklusos gyűrű. Hasonló nukleofil reagenseket, pl. 2-merkapto-pirimidmeket említ a 3 261832 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli lTOl 422 sz. Nagy-Britannia-i. 3 479 350 sz. és 3 502 665 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. (Valamennyinek szabadalmasa a Glaxo cég.) Egy, a Ciba-val párhuzamos közlés található az 1109 525 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírásiban, ahol pl. a meghatározásiban a 3-lhelyzetű —CiHaRHCSoport R csoportja helyét „H" szereoel. További hasonló típusú nukleofil reagenseket említ Fujisawa a 714 518 sz. belga (Farmdoo 35 307, 68/06 129 sz. holland és 2695/68 sz. délafrikai), 818 501 sz. kanadai (Farmdoc 38 845), 1 187 323 sz. Nagy-Britannia-i (Farmdoc 31 936, 67/14 888 sz. holland), 3 530 123 sz. és 3 516 997 sz. (Farmdoc 34 328, 68/05 179 sz. holland) szabadalmi leírásokban; fentiek a cefazolin-nak nevezett vegyületet írják le, amely a 7-aminocsoportján egy tetrazolilacetil oldalláncot és 3-as helyzetben egy 5-metil-tiadiazoliltiometil-csoportot tartalmaz és amely a szakirodalomban is bővebben szerepel: lásd pl. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1969, American Society for Microbiology, Bethesda, Maryland, 236—243 és J, Antibiotics (Japan) 23 (3). 131—148 (1970). Különböző (IV) általános képletű cefalosporinok, melyekben .,acil" különböző oldalláncokat, így például a-aminonfenilacetil-csoportot jelent, néhány fent említett helyen, valamint a 5 Glaxo 734 532 sz. (Farmdoc 41 619) és 734 533 sz. (Farmdoc 41620) toelga szabadalmi leírásaiban kerültek ismertetésre. Az (V) általános képletű 1° II vegyületek, melyekben X —S—C— vagy —S— O II -—C—csoportokat, jelent, néhány fent említett 15 helyen, valamint a 3 239 515, 3 239 516, 3 243 435, 3 258 461, 3 431259 és 3 446 803 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban kerültek ismertetésre. 20 A következő irodalmi források tartalmaznak hasonló témájú közleményeket: J. Med. Chem. 8, 174—181 (1965) és J. Chem. Soc. (London) 1595—1605 (1965), 5015—5031 (1965) és 1959— 1963 (1967). 25 A találmány tárgya eljárás olyan (I) képletű vegyület — amely a (VI) képletű oldalláncban egy D konfigurációjú szénatomot tartalmaz — valamint ennek nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására. Ezen vegyületek 30 elsődlegesen ikerionként léteznek. A sók a karboxilcsoport nem toxikus sói, így a nem toxikus fémsók, mint pl. nátrium-, kálium-, kalcium- és alumíniumsók, ammónium-35 sók, vagy helyettesített ammóniumsók, pl. nemtoxikus aminokkal, mint trialkilaminokkal — ideértve a trietilamint, prokaint, dibenzilamint, N-benzil-/?-fenetilamint, 1-efenamittt, N,N'-difoenziletiléndiamint, dehidroabietilamint, N.N'-40 -bisz-dehiroabietil-etiléndiamint, < N-(kis szénatomszámú)-alkilpiperidint, pl. N-etilpLperidint és más olyan aminokat, melyeket benzilpenicillinnel való sóképzéshez szoktak használni — alkotott sók; vagy az aminocsoport nem toxikus 45 savaddiciós sói, ideértve az ásványi savval képzett addíciós sókat, mint pl. hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, szulfátot, szulfamátot és foszfátot és a szerves savakkal képezett savaddiciós sókat, mint pl. maleátot, acetátot, cit-50 rátot, oxalátot, szuktínátot, benzoátot, aszkorbátot és hasonló sókat. A találmány szerint az (I) képletű vegyületet — amely a D konfigurációjú szénatomot a VI 55 képletű oldalláncban tartalmazza —, valamint annak a nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóit úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet, vagy annak egy sóját, vagy könnyen hidrolizálható észterét, így például a 3 284 451 60 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt észtereket, vagy a 3 249 622 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban a 7-aminopenicillánsavval kapcsolatban leírt és az 1 073 530 sz. Nagy-Britannia-i sza-65 badalmi leírásban alkalmazott szilil-észtereket 2