162729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás krisztályos kanamicinhidroklorid-sók előállítására

162729 5 6 víz/alkohol-arány 1 : 10, és vizet, metanolt és etanolt tartalmazó elegyből, ahol a víz/alkohol-arány 1 : 16, a metanolnak az etanolhoz való aránya pedig körülbelül 1:1. A kanamicinhidroklorid megjavult oldhatósági és viszkozitásbeli jellemzőit különböző készítmények folyási sebességéhek és befecskendezhetőségének az összehasonlításával szemléltetjük. Három olyan kanamicin-oldatot készítettünk, amelyek mindegyike milliliterenként 525 milligramm kanamicin-bázis aktivitásának felelt meg 4,0-es pH-értéken. Az első készítménynél kanamicin-szulfátot vízben szuszpendálturik és apH-t tömény sósavval 4,0-es értékre állítottuk be. A másodiknál egyszerűen karaamicintetráklorid-kristályokat oldottunk vízben, A kapott oldat természetes pH-ja 4,0. A harmadik készítmény esetén kanamicin-szulfatot szuszpendáltunk vízben és a pH-t kénsawal állítottuk be 4,0-es értékre. A viszkozitást egy 5 ml-es pipetta 0 jelzésétől.a 4 millildlteres jelzésiig terjedő folyási idő mérése útján határoztuk meg. A befecskendezhetőséget egy 22-es méretű injekciós tűn keresztül történő töltéssel állapítottuk meg. Az eredményeiket az I. Táblázat szemlélteti. I. Táblázat Viszkozitás (Folyási idő)Befecskendezhetőség 10 15 20 25 30 35 40 Ennek megfelelően a továbbiakban 500 mg/ml kanamicin-bázis aktivitásával rendelkező oldatra, mint standard-oldatra hivatkozunk. A itetraihidiroklonid íkrástiályoikait IkiüJiöiníböző módsziareíkikiel, ideszámítva a Riöiratgen-^igiáir-anal'ízist is. azonosítottuk és a következő por^iffralkcdós eredménysorozaitot Ou++

: sugárzásit használva nikkel-ráccsal rendelkező General Electric por-diffrakciós kamerában, amelybén a pormintát egy 0,5 mm-es kapilláris tartalmazza, való mérés eredményeként kaptuk. Röntgensugár-diffrakciós értékek vonaltávolságai és relatív intenzitásai kanamicintetrahidrokloridra (1) 6 mp, 6 mp, 6,5 mp A fecskendő töltése nehéz (2) 4,5 mp, 4,5 mp, 5,0 mp Gyorsan folyik (3) 25 mp, 27 mp, 25,0 mp Nem folyik — nagyon viszkózus Csupán a második oldat rendelkezik elég kis 45 viszkozitással ahhoz, hogy a kívánt hatóanyagszintnél befecskendezhető legyen. Foszforsawal, ecetsavval és citromsavval képezett sokkal végzett hasonló kísérletek negatív eredményhez vezettek a kisméretű oldhatóság és/vagy nagy 50 viszkozitás miatt. A kristályos kanamicin-sók gyorsan oldódnak vízben és olyan vizes oldatokat szolgáltatnak, amelyek a kérdéses oldott anyag jellemző pH- 55 ját mutatják. Így például, ha tetrahidrokloridsót oldunk vízben, mégpedig 1 ml oldatban 500 tng-nyi mennyiséget használva, a pH 4—4,2 lesz. Afcst találtuk, hogy a pH nem változik jobban akkor sem, ha a hatóanyagmennyiség 1 ml ol- 60 datban 100 és 500 mg között mozog. A síkok közötti távolság Relatív intenzitások d A 1 li 10,0 ,30 8,2 ,30 7,3 ,90 6,75 ,50 6,40 ,30 5,85 ,50 5,5 ,50 5,3 ,25 5,0 ,30 4,75' ,40 4,25 . ,70 4,0 ,50 3,75 1,00 3,60 ,20 3,50 ,40 3,2 ,40 sáv 3,0 ,30 2,77 ,25 2,70 ,10 2,63 .30 2,55 .10 2,48 ,10 2,43 ,30 2,38 .30 2,3 ,20 sáv 2,24 ,20 sáv 2,1 .10 sáv 2,03 ,30 1,89 ,20 1,87 ,20 1,82 ,10 1,77 ,10 sáv 1,70 ,10 1,68 ,10 1,64 ,10 1,61 ,10 1,57 ,10 1,54 ,10 1,52 ,10 Hasonlóképpen a tri-, di- és monoklórhddrátsók olyan oldatokat adnak, amelyeknek a pH-értéke 6,6, 7,3 és 8,3 lesz. 65 A következő táblázat a találmány szerint előállított kanamicintetrahidroklorid jellemző fizikái tulajdonságait ismerteti. 3