162704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rezisztens baktériumok ellen hatásos 3',4'-didezoxi-kanamicin-B előállítására
7 162704 8 terméket kapunk, amely 247-248 Cc -on olvad; |a]^ = *89° (c = 2,7, dimetilformamid). Elemzési adatok: a C4 0 H 6 , N, O, „ képlet alapján számított C ^.4W,, H 6,71%, N 7,65%: talált C 52.41%, H 6,54%. N 7.48%. 9 példa 3\4'-didezoxi-kanamicin-B szintézise 150 mg 8. példa szerint előállított kanamicin-B-származékot és 2,3 g báriumhidroxidot hozzáadunk 5 ml víz és 4 ml p-dioxán elegyéhez, majd az elegyet forrásban levő vízfürdőn 8 óra hosszat melegítjük. Ezután széndioxidot vezetünk a reakcióelegybe és a képződött csapadékot centrifugálással eltávolítjuk. Az elkülönített folyadékot bepároljuk. A bepárlási maradékot vízben oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűrletet egy H*-alakban levő Amberlite IRC-50 gyantával töltött oszlopon 0.1 - 0,4 n ammóniumhidroxid-oldattal kromatografáljuk. A 3',4'-didezoxi- kanamicin-B terméket tartalmazó frakciót betöményítjük és acetont adunk hozzá, aminek hatására kristályos alakban 47 mg 3'.4'-didezoxid-kanamicin-B válik ki; \a\^ - * 130" (c = 0,65. víz). Elemzési adatok: a C, ,Ti, ,N5 0, képlet alapján számított C 47,88%, H 8,26%. N 15,51%: talált C 47.71%, H 8,38%, N 15.31%. 10 példa Penta-N- szalicilidén-kanamicin- B szintézise 10 15 20 25 30 400 mg kanamicin-B bázis 20 ml 1:8 arányú víz-metanol eleggyel készített szuszpenziójához 520 mg szalicil-aldehidet adunk, majd a kapott oldatot vízbe öntjük. A képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Ilymódon 750 mg 35 penta-N- szalicilidén-kanamicin-B terméket kapunk. 590 mg 11. példa szerint előállított kanamicin-B származékot 10 ml piridinben oldunk és az oldathoz 120 mg benzoilkloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd a kapott oldatot vízbe öntjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 612 mg 2" O-benzoil-3',4": 4".6"-di -O-ciklohexilidcn- penta-N-szalicilidén- kanamicin-B terméket kapunk. 13. példa 2"-0- benzoil-4",6"-0- ciklohexilidén-penta- N- etoxikarbonil-kanamicin- B szintézise 600 mg 12. példa szerint előállított kanamicin-B származék 20 ml 1:3 arányú víz-ecetsav elegyben készített oldatát 30 percig melegítjük 95 C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot éterrel felvesszük. Az éterben nem oldódó részt elkülönítjük, víz és aceton 1:1 arányú elegyének 15 ml-jében oldjuk, a kapott oldathoz 400 mg vízmentes nátriumkarbonátot, majd 270 mg etoxikarbonil-kloridot adunk és ezt az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. -Hymódon szilárd termék alakjában 515 mg 2"-0- benzoil- 4*'.6"-Q- eiklohexilidénpenta-N- etoxi- karbonil-kanamicin-B vegyületet kapunk; \a\z " = *98° (c - 1.5, dimetilformamid). A fenti módon kapott terméket az 5 - 9. példában leírt eljárással alakítjuk át 3',4'- didczoxi-kanamicin-B végtermékké. / / példa 3',4':4",6"-di-0-ciklohexilidén-penta-N-szalicilidén-kanamicin -B szintézise ((Illa) általános képlet, R' = <CH2 ) S C, Z = H) -C6 H 4 (OH). X = Y 700 mg 10. példa szerint előállított penta-N-szalicilidénkanamicin-B 12 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához 500 mg ciklohexanon-dimetilketált és 30 mg vízmentes p-toluolszulfonsavat adunk, majd az elegyet 1 óra hosszat 50 Cc hőmérsékleten tartjuk, azután az oldószer egy részét vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó oldatot vízbe öntjük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ilymódon 710 mg 3',4': 4", 6"-di- O- ciklohexilidén- penta- N-szalicilidén- kanamicin-B terméket kapunk. 12. példa 2"- O- benzoil-3',4': 4"6"-di O- ciklohexilidén-penta- N-szalicilidén- kanamicin-B szintézise ((Illa) általános képlet, R' = -C6 H 4 (OH), X (CHJ.C, Z = -CO-C6H s ) Y = 40 45 50 55 60 65 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 Eljárás a (II) képletű 3,4'-didezoxhkanamicin-B szintézisére a kanamicin-B vegyületből, azzal jellemezve, hogy a kanamicin-B aminocsoportjait. a 4'",6"-hídroxil-csoportokat és a 2"-hidroxilcsoportot a szokásos módszerekkel átmenetileg megvédjük, a 3'- és 4*-helyzetű hidroxil-csoportot szulfonilezzük, a kapott diszulfonsavészter-származékból a 3",4'-diszulfonsavészter-csoportokat lehasítjuk, majd az így kapott 3'.4'- telítetlen vegyületben a 3',4'-helyzetű telítetlen kötést redukálás útján telítjük, végül a kapott termékben még jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1970. július 29.) 2. Eljárás a (II) képletű 3', 4'-didezoxi-kanamicin-B szintézisére a kanamicin-B vegyületből, azzal jellemezve, hogy a kanamicin-B aminocsoportjait. a 4",6"-hidroxil-csoportokat, továbbá az 5-. 3'-. 4'- és 2"- helyzetű hidroxil-csoportok közül a 3'- és 4"-hidroxücsoport kivételével a többit vagy azok egy részét átmenetileg megvédjük, 3'- és 4'-helyzetű hidroxil-csoportot szulfonilezzük, a kapott diszulfonsavészter- származékból a 3',4'-di- szulfonsavészter-csoportokat lehasítjuk, majd az így kapott 3',4"-telítetlen vegyületben a 3',4'-helyzetű telítetlen kötést redukálás útján telítjük, végül a kapott termékben még jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1971. május 11.) 2 db rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó Igazgatója 740324, OTH, Budapest
