162688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-F1-etilészterek előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. VII. 24. (UO-67) Elsőbbsége: Nagy-Britannia, 1969. VII. 29. 38073/1969 Közzététel napja:1972. X. 28. Megjelent: 1975.11.10. 162688 Naaizetkáii outátyoiát: C 07 c 61/32, C 07 c 61/36 C 07 c 69/66 C 07 c 69/74 FttMMÓik) Nelson Norman Allan vegyész, Galesburg, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: The Upjohn Company, Kalamazoo, Michigan, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-oxa-prosztaglandin-Ft-etilészterek előállítására 1 A találmány tárgya eljárás (VI) általános képletű 3-oxaprosztaglandin-F, (PGF, )-etilészterek előállítására, mely képletben a hullámos vonal(/\/) azt jelenti, hogy a csoport kapcsolódása a ciklopentán-gyűrűhöz a- vagy konfigurációjú. 5 A prosztaglandinok az (I) képletű prosztánsav vagy a (II) képletű izoprosztánsav származékai. A prosztánsav szisztematikus neve: 7-t(20-oktü)- ciklopent-la-il]-heptánkarbonsav, az izoprosztánsav elnevezése pedig 7-[( 20-oktil)-ciklopent -10-il]-heptánkarbonsav. 10 A prostaglandin okban aszimmetria-centrumok vannak. A képletek a megfelelő prosztaglan-származékoknak azt a speciális, optikailag aktív formáját ábrázolják, amelyet bizonyos emlős-szövetekből, például juhok prosztatájából, sertéstüdőből, emberi ondóplazmából, vagy valamilyen így kapott 15 prosztaglandin redukálásával vagy dihidratálásával lehet előállítani. Lásd például Bergstrom és munkatársai: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) és az itt idézett referátumokat Valamennyi képlet tükörképe a szóbanforgó prosztaglandin enatiomerjét ábrázolja. A prosztaglandinok racém alakját pedig 20 bármelyik képletnek és ugyanezen képlet tükörképének kombinációjával ábrázolhatjuk. A prosztaglandinok sztereokémiái sajátságait illetően lásd: Nature, 212, 38 (1966). A prosztaglandin F, a szerkezetét a (Illa), a prosztaglandin F, 0 szerkezetét pedig a (Dlb) képlet ábrázolja. 25 A csatolt rajzokon található képletekben a ciklopentángyűrűhöz kapcsolódó, szaggatott vonallal jelölt kötés egy a-konfigurációjú kötést jelent, vagyis olyant, amely a ciklcpentán-gyűrű síkja alatt fekszik. A ciklopentán-gyűrűhöz kapcsolódó, folyamatos vastag vonal pedig ^-konfigurációjú 30 szubsztituens-kapcsolódást jelöl, amely a ciklopentán-gyűrű síkja felett helyezkedik el. A találmány tárgya tehát eljárás (VI) általános képletű 3-oxa-PGF, -etilészterek előállítására, ahol a 3-oxa- PGF,aetilésztert a (IV) képlet, a 3-oxa - PGF ig- etilésztert pedig az 35 162688 (V) képlet mutatja be, ha a 'v a konfigurációt jelöl. Ezek tehát olyan vegyületek, melyekben egy oxigénatom (-0-) van a megfelelő prosztaglandin 3-helyzetben levő metíléncsoportja helyén. A (VI) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a különféle izomerek is, ahol az oldalláncban levő hidroxilcsoport S vagy R(epi) konfigurációjú. Nyilvánvaló, hogy a (VI) általános képlet a vegyületek racém alakját és a vegyületek mindkét optikailag aktív enatiomerjét is magába foglalja. A PGF,- vegyületek, továbbá észtereik és gyógyászatilag alkalmazható sóik igen hatásosak különféle biológiai reakciók kiváltásában, ennélfogva ezek a vegyületek farmakológiai célokra használhatók. Lásd például Bergström és munkatársai közleményét: Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), és az ebben idézett irodalmi utalásokat. Néhány ilyen biológiai hatás: szisztematikus artériás vérnyomáscsökkentő hatás PGF, ^-vegyületek esetében, melyet például anesztetizalt (pentobarbitál-nátrium) és pentoliniummal kezelt patkányokon az aortában és a jobb szívfélben lévő kanul segítségével mérhetünk: a presszor- aktivitás a PGF10 vegyületek esetén, amit hasonlóképpen mérhetünk; 'a simaizmokat ingerlő hatás, melyet például izolált tengerimalac ileumon, nyúl duodénumon vagy egér kolonon (csípőbél, patkóbél, vastagbél) mutathatunk ki; egyéb simaizomingerlő szerek hatásának fokozása; antilipolitikus aktivitás, ami megmutatkozik a szabad zsírsavak epinefrin által okozott mobilizációjának antagonizálásában, vagy pedig a glicerin izolált patkányzsírszövetből való spontán felszabadulásának gátlásában; a központi idegrendszerre gyakorolt hatás; a vérlemezkek adhétív tulajdonságának csökkentése, ara* kimutatható a vérlemezkék üvegre történő tapadásán, továbbá a vérlemezkék aggregációjának és a vérrögök (thrombus) képződésének megakadályozása, melyet különféle fizikai ingerek, mint
