162673. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-pregnán-20-on észter-és-éter- származékok előállítására

3 162673 4 -, acetil-, propionil-, butiril- vagy benzoilgyököt nevezzük meg. A találmány szerinti eljárás egy kétlépéses eljárás. Az első lépésben valamely (II) általános részképlettel rendelkező 170-hidroxi- 17a- etinil- szteroidot valamely bázis jelenlétében a g (III) általános részképletű szulfitészterré alakítunk. A találmány szerinti eljárás első lépése kivitelezésénél bázisokként alkalmasak az olyan szerves bázisok, amelyeket a kísérletek során szokásos módon karbonsavkloridokkal történő észterezési reakcióknál bázisos katalizátorokként is ,Q használunk. Különösen alkalmas bázisok a piridin, kollidin, lutidin, kinolin vagy a kinaldin. A szerves bázis valamely szerves oldószerrel még hígítva is lehet. Oldószerekként példaképpen a metilénklorid, kloroform, etilénklorid, dioxán, tetrahidrofurán, benzol, toluol, 15 dimetilformamid vagy dimetilszulfoxid említhetők. Nagy (III) általános részképletű szulfitészter-kitermelés elérése végett célszerű a reakciót alacsony hőmérsékleten, például 0 C° alatt végrehajtani. Jó szulfitészter-kitermelést érhetünk el. ha a reakciót -20 C° és -80 C° közötti 20 hőmérsékleten vitelezzük ki. Meglepő volt. hogy 17(3- hidroxi- 17a- etinil- szteroidoknak tjonilkloriddal való reakciójánál (III) általános részképlettel rendelkező szulfitészterek keletkeznek. Ismeretes ugyanis, hogy tionilkloridnak tercier hidroxilcsoportokkal rendelkező szteroidokra történő hatásánál könnyen víz hasad le. Ezért az volt várható, hogy tionilkloridnak (II) általános részképlettel rendelkező 170- hidroxi- 17a- etinil- szteroidokkal való reakciójánál a megfelelő 17- etinil- A" szteroidok és nem a (III) általános részképletű szulfitészterek keletkeznek. Mivel a találmány szerinti eljárás első reakciólépése kémiai szempontból sajátságos lépés, erre a reakciólépésre különösen súlyt helyezünk. A találmány szerinti eljárás második reakciólépésében a 35 (III) általános részképletű szulfitésztereket higany- 11-sók jelenlétében alkoholokkal vagy karbonsavakkal reagáltatjuk. A reakcióelegyhez magától értetődően kiegészítésképpen még oldószereket adhatunk hígítószerekként. Alkalmas oldószerek például a poláros aprotikus oldószerek, mint dimetil- 40 formamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, dioxán vagy tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárás második reakciólépéséhez higany- Il-sókként különösen alkalmasak a szerves karbonsavak higany-II-sói; példaként a higany-II- formiát vagy 45 higanv-Il-acetát említhetők. Ha a második reakciólépcshez karbonsavakat használunk, a higany-II-sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a higany-II-oxidot az alkalmazott karbonsavakkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás második reakciólépését szobahőmérsékleten vagy megnövelt hőmérsékleten végezhetjük, előnyösen 0 C° és 100 C° közötti reakcióhőmérsékleten dolgozunk. A találmány szerinti eljárás második lépésének a reakciólefolyása meglepő. Ismeretes ugyan, hogy acetilénvegyületeknek vízzel, alkoholokkal vagy savakkal higany-II-sók jelenlétében történő reakciójánál a megfelelő ketonok képezhetők, nem volt azonban előrelátható, hogy a 170-helyzetű hidroxilcsoport és a (III) általános részképletű szulfitészterek 17a- helyzetű oldallánca a reakció folyamán __ inverziót szenvednek és a kívánt, 0- helyzetű oldallánccal rendelkező pregnán-származékok keletkeznek. Mivel a találmány szerinti eljárás segítségével 17-oxoandrosztánokból és 17-oxo- ösztránokból egy technikailag könnyen kivitelezhető háromlépéses szintézissel pregnán-szár- gg mazékok állíthatók elő, ez az eljárás különösen értékes gyógyászatilag jelentős pregnán-vegyületek totálszintézisénél. Ilyen jelentős vegyületek pl. a gesztagén hatású 17a- hidroxiprogeszteron- származékok, mint a 17a-hidroxi- progeszteron- kapronát, 17a- hidroxi- 19-nor- progeszteron- kapronát 70 vagy klórmadinon, vagy az antiflogisztikus hatású kortikoidok, mint a hidrokortizon, prednizolon, triamkinolon vagy dexametazon. A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi szemléltetésére szolgálnak. 75 /. példa 40 g 17 0- hidroxi- 17a- etinil- 4-androszten- 3-ont 400 ml metilénklorid és 1500 ml piridin elegyében oldunk. Az oldatot -60 C°-ra hűtjük és lassan 40 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -60 C°-on tartjuk, majd a reakcióterméket vízben kicsapjuk és ezt követően metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist egymásután hígított sósavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot eldörzsöljük és 1 óra hosszat 1 liter etilacetátban főzzük. A szuszpenziót kihűlni hagyjuk, a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristálvosítjuk. Ilymódon 36 e bisz- (3-oxo- 17a-etinil-4-androsztén-170-il)- szulfitot kapunk. Op: 203-204 C° (bomlik). 2. példa 2 g 30-acetoxi-18-metil-17a-etinil-50,19-ciklo-androsztán-170-olt (olvadáspont 140-142 C) 40 ml metilénklorid és40 ml piridin elegyében oldunk és -50 C°-on 2 ml tionilkloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 30 percig -50C°-on tartjuk majd utána a reakcióterméket vízben kicsapjuk és L-ZI követően metilénkloridban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kromatografáljuk 100 g kovasavgélen majd hexán és etilacetát 3:1 elegyével végzett lépcsőzetes eluálás útián 1.79 E

bisz (30-aceto\i-18-metil- 17a-etinil- 50,19- ciklo-androsztán-170-il)-szulfitot kapunk. Hexán-aceton-elegyból történő atknstalyositas után a vegyület 178- 179 C°-on olvad (bomlik). 3. példa 50 ml abszolút tetrahidrofurán és 250 ml piridin elegyében 5 g 170-hídroxi- 17a-etinil- 4-ösztren- j-on! oldunk es az oldathoz -60 C°-on 5 ml tionilkloridot adunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -60 C°-on tartjuk, majd a reakcióterméket jeges vízben kicsapjuk és metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, ezt követően nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Hexán- és etilacetát 3:1 elegyével történő lépcsőzetes eluálás és etilacetátból való kristályosítás után 1,2 g bisz (3-oxo-17a-etinil- 4- ösztrén- 170-il)- szulfitot kapunk, amely 188-189 C-on (bomlás közben) olvad. 4. példa 20 g 170-hidroxi- 18-metil- 17a- etinil- 4-ösztrén-3-ont felveszünk 200 ml metilénklorid és 750 ml piridin elegyében és az oldatot -70 C-ra hűtjük, majd 30 perc leforgása alatt 20 ml tionilkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 90 percen keresztül -70 C'-on tartjuk és utána a reakcióterméket jeges vízben kicsapjuk, majd metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist egymásután hígított sósavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és újból vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán- és etilacetát 7:3 elegyével való lépcsőzetes eluálás után 15 g bisz (3-oxo- 18-metil- 17a-etinil-4-ösztrén-170-il) szulfitot kapunk. Diizopropiléter- metjlénklorid-elegyből átkristályosítva az olvadáspont 163-164 C° (bomlás közben). Etanolból az olvadáspont 156-157 C° (bomlás közben). .5. példa 6 g 3-acetoxi- 17a-etinil- 1,3,5- (10) -ösztratrién- 170-olt 2