162669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált, pirazolo [3,4-b]piridin-5-karboxamidok előállítására

. 3 162669 4 ridinocsoportok (például 2,3-dimeülpiperidinocsoport), 2-, 3-vagy 4-(l-7 szénatomos)-akoxipiperidinocsoportok, (például 2-metoxipiperidinocsoport), 2-, 3 vagy 4-0-7 szénatomos)-alkilpiperidinocsoportok, például 2-, 3- vagy 4-metilpiperidinocsoport), pirrolidinocsoport, (1-7 szénatomos)- alkil- 5 pirrolidinocsoportok (például 2-metilpirrolidinocsoport), di-[(l-7 szénatomos)- alkil]-pirrolidinocsoportok (például 2,3-dimetilpirrolidinocsoport), (1-7 szénatomos)-alkoxipirrolidinocsoportok (például 2-etoxipirrolidinocsoport), (1-7 szénatomos)- alkilpirrolidínocsoportok (például 2-metilpirro- JQ lidinocsoport), morfolinocsoport, (1-7 szénatomos)-alkilmorfolinocsoportok (például 3-metilmorfolino- és 2-metilmorfolinocsoport), di-[(l-7 szénatomos)-alkil]-morfolinocsoportok (például 2,3-dimetilmorfolinocsoport), (1-7 szénát omos)-alkoximorfolinocsoportok (például 15 2-etoximorfolinocsoport), tiamorfolinocsoport, (1-7 szénatomos)-alkiltiamoriblinocsoportok (például 3-metil-tiamorfolino- és 2- metiltiamorfolinocsoport), di-[(l-7 szénatomos) alkil)-tiamorfolinocsoportok (például 2,3-dietiltiamorfolino-és 2,3-dimetiltamorfolinocsoport), (1-7 szénatomos)-alkoxi- 20 tiamorfolinocsoportok (például 2-metoxirJamorfolinocsoport), piperazinocsoport, (1-7 szénatomos)-alkilpiperazinocsoportok (például 4-metilpiperazino- és 2- metilpiperazinocsoport), [hidroxKl-7 szénatomos)-alkil) - piparazinocsoportok (például 4-|2-hidroxietil|-piperazinocsoport), 25 di-[(l-7 szénatomos)- alkilj-piperazinocsoportok, például 2,3--dimetilpiperazinocsoport, alkanoiloxi- (1-7 szénatomos)-alkilpiperazinocsoportok, például N4

-(2-dodekanoil-oxietil)piperazinocsoport, hexametiléniminocsoport és homopiperazinocsoport. 30 Az (I) általános képletű új vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő. Ebben a képletben X klór- vagy brómatomot és Alk 1-7 szénatomos alkilcsoportot jelent A (II) általános képletű vegyületek a (III) általános 35 képletű vegyületekből készülhetnek olymódon, hogy először az (V) általános képletű aldehid vagy keton hidrazon gyűrűzárásával - ebben a képletben R, és R, hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkil-, fenil-vagy fenil-(l-7 szénatomos)-alkilcsoportot jelentenek - előállítunk egy IV általános képletű 5- ^Q amino-pirazolt. A gyűrűzárást iners oldószerben, például butanolban, alkálifémalkoholát, például nátriumbutilát jelenlétében 90 és 130 C° között hajtjuk végre. A (IV) általános képletű 5-aminopirazolt egy (VI) általános képletű alkoximetílén-malonsavésztenel 120 C* körüli 45 hőmérsékleten reagáltatjuk. A keletkezett (VII) általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben, például difeniléterben 230-260 C*-on ciklizáljuk. A képződött alkoholt ledesztillálva a 4-helyzetben gg hidroxilcsoportot és az 5-helyzetben észtercsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet azután iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban alkálifémkarbonát jelenlétében alkilhalogeniddel alkilezzük, és így egy (III) általános képletű éterhez gg jutunk. Más módon a 4-hidroxivegyületet alkilezés helyett a több óra hosszat visszafolyatás közben foszforoxikloriddal forraljuk, hogy egy, a 4-helyzetben klóratommal és az 5-helyzetben -Q észtercsoportot hordó (III) általános képletű vegyületet alakítsunk ki Ezt a vegyületet a fent említetthez hasonló fémalkoholáttal alkilezve, majd vizes nátriumhidroxid oldattal hidrolizálva, a (III) általános képletű vegyületet kapjuk. 66 Á (III) általános képletű vegyületet tionükloriddalvagy egy foszforhalögeniddel, például foszforklonddal reagáltatva, a (II) általános kepletu vegyületet egy HN< általános R5

70 képletű aminnal szénhidrogén oldószerben, például benzolban reagáltatva, egy (I) általános képletű termékhez jutunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sókat _ alkotnak, ezek előállítása is tárgya a találmánynak. Elsősor- 76 ban a nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető sók tartoznak ide, mint például a hidrohalogenidek, főképp a hidrobromid és a hidroklorid, továbbá a szulfát, nitrát, borát foszfát, oxalát, tartarát, maleát, citrát, acetát, aszkorbát, szukcinát, benzolszult'onát, netanszulfonat, ciklohexanszulfamat, toluolszulfonát stb. A savaddiciós sók gyakran kényelmes módot nyújtanak a termék elkülönítésére például azáltal, hogy a sót olyan közegben alakítjuk ki és csapjuk le, amelyben az oldhatatlan, majd elválasztása után lúggal, például báriumhidroxiddal vagy nátriumhidroxiddal kezeljük az (I) általános képletű bázis felszabadítására. A szabad bázisból egyenértékű mennyiségű savval egyéb sók állíthatók elő. A találmány szerinti új vegyületek a központi idegrendszert nyugtatják, és alkalmasnak bizonyultak állatkísérletekben a szorongásos és feszültségi állapot enyhítésére szolgáló nyugtató és ataraktikus gyógyszerként, például egereken, macskákon, patkányokon, kutyákon és egyéb emlős állatokon kipróbálva, akárcsak a klórdiazepoxid. Gyógyszerkészítmények előállítására egy (I) általános képletű vegyület vagy az ilyen vegyületek keveréke vagy nem toxikus, gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóik orálisan vagy parenterálisan hagyományos adagolási alakban, például tabletták, kapszulák, injekció stb. alakjában adagolhatok. Naponta egyetlen vagy előnyösen 2-4 megosztott adagban, testsúly kilogrammonként és naponként 1-50 mg, előnyösen 2-15 mg mennyiségben alkalmazhatók. Célszerűen úgy lehet az orális vagy parenterális adagot kikészíteni, hogy a hatóanyagot hagyományos vivőanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósítószerrel, stabilizálószerrel, Ízesítővel stb. keverjük az elfogadott gyógyászati gyakorlat kívánalmainak megfelelően egységadagként 10-250 mg hatóanyag mennyiségben. A találmány szerinti új vegyületeknek gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásuk is van, és alkalmasnak bizonyultak gyulladásgátlószerként, például a különféle emlősökön, például patkányokon, kutyákon stb. a kötőszövet burjánzásából eredő vagy ödémás természetű helyi gyulladások csökkentésére, orálisan napi 5-50 mg/kg, előnyösen 5-25 mg/kg mennyiségben egyetlen vagy 2-4 részre osztott adagban alkalmazva, amint patkányoknál a karragénnel kiváltott ödéma próba mutatja. A hatóanyag tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók alakjában alkalmazható, ezek az (I) általános képletű vegyületek vagy az ilyen vegyületek keverékét vagy ezek gyógyászatilag elviselhető savaddiciós sóit tartalmazzák, és az egységadag súlya 300 mg-ig terjedhet A hatóanyag hagyományos módon, gyógyászatilag elviselhető hordozóanyaggal, kötő- vagy töltőanyaggal, tartósító-, stabilizálószerrel, ízesítővel stb. keverhető az elfogadott gyógyászati gyakorlat követelményeinek megfelelően A következő példák szemléltetik a találmány előnyös gyakorlati végrehajtását. I. példa 4-Etoxi-l-etil-lH-pirizolo{ 3,4-b] piridin-5-N-butilkarboxamid a) [ (1-Etil-5-pirazolil)-amino]-metilén -malonsav-dietilészter 245 g (2.2 mól) l-etil-5-aminopirazolt és 476 g (2,2 mól) etoximetilén-malonsav-dietilésztert keverés közben 2 óra hosszat 120 C*-on (ftirdőhőmérséklet) melegítünk. A reakcióban keletkező etanolt vízlégszivattyúval eltávolítjuk. Ezután a maradékot 0,1 torr nyomáson 154-160 C*-on ledesztillálva gyorsan kristályosodó olajként 520 g (az elméleti 84%-a) ((1 -eti l-5-pirazolil)-amino ]-metilén -malonsav-dietílésztert kapunk. Olvadáspontja 50-53 C°. b) 1-Etil-4-hidroxi-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter 253 g (0,9 mól) [(l-etil-5-pirazolil)-amino)-metilén --malonsav-dietilésztert 770 g difeniléterben oldunk. A reakciókeveréket 235-250 C*-ra (fürdőhőmérséklet) melegítjük, ps ezen a hőmérsékleten 1-2 óra hosszat reagálni hagyjuk, 2