162651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-2-(3,4-dihidroxifenil)-propanol-származékok előállítására

9 162651 10 26. példa (+)- 3-terc-Butilamino- 2- (3,4-dihidroxifeniD- propanolhidrobromid (*) -3-terc-Butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolt az 1. példában leírt módon átalakítunk A cím szerinti vegyület olvadáspontja 102-104°; [aj'° * 31,5° (etanolban). 27. példa (-)- 3-terc-Butilamino- 2- (3,4-dihidroxifenil)- propanolh id rob rom id (-)- 3- terc.-Butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolt az 1. példában leírt módon átalakítunk A cím szerinti vegyület olvadáspontja 107-109*, |a]^, - 32,1° (etanolban). A kiindulási anyagként használt (*)- illetve (-)-3-tercbutilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil) -propanolt a következő' módon állítjuk elő. a) 175 g terc.-butilaminnak 200 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 472 g 3,4-dimetoxiatropasav-etilészternek 200 ml etanollal készült oldatát. Ezután 3 óra hosszat 50*-on melegítjük, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, és 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot hűtés közben tömény ammónia oldattal meglúgosítjuk, amikor is sárga olaj válik ki, amelyet kloroformban oldunk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott 3-terc-butilamino- 2-(3,4-dimetoxifenil)-- propionsavetilésztert etanolos sósavval hidrokloriddá átalakítjuk. b) 105 g 3-terc-butilamino- 2-(3,4-dimetoxifenil)-propionsavetilésztert 1000 ml éterben 11,4 g litiumaluminiumhidriddel 2 óra hosszat visszafolyatás közben való forralással redukálunk. Kevés vízzel való bontás után szűrjük, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot, a 3-terc-butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanol racemátját kristályosítjuk. A racemát olvadáspontja 71-73*. c) 40 g racém 3-terc-butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)propanolt 4 liter etanolban oldunk, és hozzáadjuk 60 g (-)- di-O- (p-toluoil) -L-borkősavnak 4 liter etanollal készült oldatát. A (*)-3- terc- butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolhidrogén- (-)- di-O- (p-toluoil)- L- tartarát kikristályosodik. Metanolból való átkristályosítás után olvadáspontja 191-192* Az optikailag aktív bázis sóját 2 n nátriumhidroxid oldat és kloroform keveréke között megosztjuk. A kloroformos fázisból kiváló bázist ciklohexánból átkristályosítjuk. (•)-3-terc- butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolt kapunk. Olvadáspontja 70-71* [aVfo *31,9* (etanolban). d) A c) pontban kapott etanolos anyalúgot bepároljuk, a visszamaradt só-keveréket 2 n nátriumhidroxid oldattal megbontjuk, a felszabadult bázist kloroformban oldjuk, az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, a kloroformot ledesztilláljuk, és a visszamaradt bázist 2,5 liter etanolban oldjuk. Az oldatot összekeverjük 40 g (*)-di-0- (p-toluoil)- Q-borkősavnak 2,5 liter etanollal készült oldatával. A (-)- 3-terc-butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanol- hidrogén- (*)-di-0-(p-toluoil)- D-tartarát kikristályosodik. Olvadáspontja metanolból való átkristályosítás után 191-192*. Az optikailag aktív bázis sóját 2 n nátriumhidroxid oldat és kloroform között megosztjuk. A kloroformbázisból kiváló bázist ciklohexánból átkristályosítjuk. (-)- 3-terc.-Butilamino-2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolt kapunk. Olvadáspontja 77-79°, [a]^j -32,5" (etanolban). 28. példa 3-terc-Butilamino- 2- (3,4-dihidroxifeniD- propanol 10 g 3- terc.-butilamino- 2- (3,4-dimetoxifenil)- propanolt 100 ml 48%-os hidrogénbromidban 15 percig visszafolyatás közben forralunk. Ezután szárazra bepároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület hidrobromidjának olvadáspontja 113-115°. 5 A kiindulási anyagként használt 2- (3,4-dimetoxifenil)-3-(terc-butilamino)- propanolt a következő módon állíthatjuk elő: a) 175 g terc.-butilaminnak 200 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 10 472 g 3,4-dimetoxiatropasavetilészternek 200 ml etanollal készült oldatát. Ezután 3 óra hosszat 50°-on melegítjük, szűrjük, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot hűtés közben tömény ammónia oldattal lúgosra 15 beállítjuk, miközben sárga olaj válik ki, amelyet kloroformban oldunk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot, a 3-terc-butilamino- 2- (3,4- dimetoxifenil)- propionsavetilésztert etanolos sósavval hidrokloriddá átalakítjuk. 20 b) 105 g 3-terc-butilamino-2-(3,4-dimetoxifenil)-propionsavetilésztert 1000 ml éterben 11,4 g litiumaluminiumhidriddel visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítve redukálunk. Kevés vízzel való bontás után szűrjük, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot, a 3-terc-butilamino- 2-25 (3,4-dimetoxifenil)- propanolt kristályosítjuk. Olvadáspontja 71-73°. 30 29. példa 2— (3,4-Dihidroxifenil)- 3-p-metoxifenetilaminopropanol 11 g 2- (3,4-dibenziloxifenil)- 3-p-metoxifenetilamino-36 propanolt 200 ml etanolban oldunk, 1,0 g 10%-os palládiumszenet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 30 percig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot a cím szerinti vegyület hidrokloridjává átalakítjuk. Olvadáspontja 198-200°. 40 A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: a) 7,6 g nátriumot feloldunk 200 ml etanolban, a nedvesség kizárása mellett szárazra bepároljuk, és a maradékot 200 ml 45 vízmentes toluolba szuszpendáljuk. Keverés közben 35-40°-on hozzácsepegtetünk 80 g oxálsavdietilésztert, majd 123 g 3,4-di-benziloxifenilecetsavetilésztert. A keveréket 2 óra hosszat visszafolyatással keverés közben forraljuk, majd -45°-ra lehűtjük, és 85 ml 4 n kénsavoldatot adunk hozzá. 3 5Q óra alatt hozzáadunk még 40 g 36%-os formalin oldatot és 90 ml telített káliumkarbonát oldatot. Éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 250 ml vízzel hígítjuk, és a touolos fázist elválasztjuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert ledesztilláljuk és a visszamaradt a- (3,4-dibenziloxi-55 fenil)- akrilsavetilésztert előzetes tisztítás nélkül tovább feldolgozzuk. b) 38,8 g a- (3,4-dibenziloxifenil)- akrilsavetilésztert és 14 g p-metoxifenetilamint 100 ml etanolban 10 óra hosszat 60 visszafolyatás közben forralunk. Az etanol ledesztillálása után a maradékot 300 ml éterben oldjuk, és az oldatot 25 ml 4 n sósavval összerázzuk, amikor is a 2- (3,4- dibenziloxifenil)-3-p-metoxifenetilamino- propionsav-etilészter hidrokloridja kikristályosodik. Olvadáspontja etanol és éter elegyéből való 65 átkristályosítás után 85-88°. c) lí\:7

g 2- (3,4-dibenziloxifenil)- 3- p-metoxifenetilamino-propionsavetilésztert 200 ml tetrahidrofuránban 2,0 g litiumaluminiumhidriddel redukálunk. A reakció 2 óra hosszat 70 visszafolyatás közben való forralás után befejeződik. Kevés vízzel bontiuk, szűrjük, a tetrahidrofurános oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradt 2- (3,4-dibenziloxifenil)- 3-p-metoxifenetilaminopropanolt etilacetát és petroléter elegyéből át-76 kristályosítjuk. Olvadáspontja 81-82°. 5