162644. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dioxo-4-(R',R"(- aminometil-pirrolidin-származékok előállítására
3 162644 4 Abszorpció az asszociált CHlNH tartományban. Monoszubsztituált aromás csoport jelenléte. Legjobb tudomásunk szerint a fenti terméket az eddigiekben nem írták le. B. lépés 5 2,3-dioxo-pirrolidin-4- karbonsav a) Hidrogénező katalizátor előállítása 0,8 g csontszén 4 ml 2'*K>S vizes palládiumklorid-oldatban készített elegyét hidrogén-atmoszférábaa^ kevertetjük. A katalizátor telítődése után az elegyet levegő kizárása közben 10 leszivatjuk, majd a csontszenet vízmentes dimetilformamiddal töhbször átmossuk. b) Hidrogénezés 9,32 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilésztert feloldunk 50 ml vízmentes dimetilformamidban, majd az "> elegyhez hozzáadjuk a fentiekben elkészített katalizátort. Az elegyet ezután hidrogén-atmoszférában keverjük, s időnként lehűtjük, hogy a látható hőmérsékletemelkedést elkerüljük, majd szűrjük. A szürlethez 500 ml izopropilétert adunk az elegyet leszivatjuk és a szilárd anyagot szárítjuk. '" Ilyen módon 4,618 g (96%) terméket kapunk, amely minden további művelet nélkül alkalmazható a következő szintézislépésben. Elemzés céljából a tennék egy részét 6 térfogat dimetilszulfoxid és 4 térfogat metanol elegyében oldjuk. Az elegyet szűrjük, majd a szürlethez 4 térfogat metanolt adunk. A kivált fehér csapadékot leszivatjuk és szárírjuk. A tisztítási művelet termelése: 60%. A fehér kristályos anyag a spontán dekarboxüezó'dés miatt kevésbé stabilis. A termék dimetilszulfoxidban és dimetilformamidban oldható, oldhatatlan izopropiléterben és vízben. Infravörös spektrum (nujolban) Abszorpció az asszociált OH/NH tartományban összetett és erős abszorpció a karboxil-tartományban: minium 1708 cnr'-nél, maximum 1677 cm^-néL Elemzés: CsH 5 0 4 N Számított: C% 41.96 H % 3,52 N % 9.79 Talált: Alj 3,8 9,9 - Legjobb tudomásunk szerint a fenti terméket az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. C. lépés: 2,3-dioxo-4-morfolino-metil-pirrotidin (I. általános képletű termék, R' és R" -CH, CH, - O - CH, CH, - csoport) 8,71 g morfolint tömény sósavval semlegesítünk, majd 50 *° ml vízzel hígítunk. Az így kapott morfoün-klórhidrát oldat 10 ml-éhez hozzáadunk 2 csepp N sósavat, majd 2 ml 30%-os formaldehid-oldatot és 2,83 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsavat. A reakcióelegyet keverés közben 30 órán keresztül 60-65 C*-on melegítjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot etanolban átkristályosítjuk. Ilyen módon 2,986 g terméket kapunk, amely minden további kezelés nélkül alkalmazható ar szintézisben. Elemzés céljából a termék egy részét 1 térfogat meleg vízben oldjuk, majd az elegyhez 3 térfogat vizet adunk. Az oldatot lehűtjük, majd leszivatjuk; ilyen módon 80%-oshozammal fehér kristályos terméket kapunk, amely etanolban és éterben kevéssé oldható, vízben oldódik. Elemzés: C,H, ,Oa N,Cl = 234,7 Számított: C% 46,06 H%6,44 N% 11,94 Cl % 15,11 TJált: 45,8 6,4 11,8 15,2 30 35 40 56 60 Infravörös $pe&frum.(nujolban) Abszorpciós sávok 3210 cm -1-nel és 3,6-4,1 M-nál Triplett a karbonil-tartományban; 1711 cm'1 1691 cm"1 1664 cm'1 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. A 2,3- dioxc-4-morfolmo-metü-pirrolidin-klórhidrátot a következőképp állíthatjuk elő 2,3-dioxo-pirrolidin-4~karbonsav-benzilészterből a szabad sav közbenső termék elkülönítése nélkül: 30,33 g 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilésztert beadagolunk 10% vizet tartalmazó 300 ml dioxánba, az elegyet a termék oldására kissé megmelegítjük. Ezután 3 g csontszenet és 1 ml 20%-os vizes palládiumkloridoldatot adunk hozzá és hidrogén-atmoszférában erőteljesen keverjük. Az elegy 1 óra 40 perc alatt 2700 ml hidrogént nyel el. (Az elméleti érték 2912 ml). Az elegyet ezután lehűtjük, nitrogénnel átöblítjük, majd 130 ml alábbi alkotó részeket tartalmazó elegyet adunk hozzá: morfolin 45,5 g víz 100 ml tömény sósav 40 ml . N sósav 15 ml formaldehid 50 ml víz i ad 500 ml A reakcióelegyet 50 C*-ra melegítjük és a fejlődő széndioxidot összebújtjuk (1 óra alatt 2325 ml gáz). A reakcióban elméletileg annyi széndioxid-gáz fejlődik, ahány ml hidrogént abszorbeált a reakcióelegy. Megvárjuk az elméleti gázmennyiség fejlődését, vagy előnyösebben csak addig várunk, amíg 2700 ml széndioxid-gáz fejlődik. Ezután az elegyet néhány percig enyhén keverjük, majd szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot minden további művelet nélkül alkalmazhatjuk a szintézisben. Elemzés céljából a termék egy részét etanollal szuszpendáljuk, a szuszpenziót éterrel átöblítjük, majd megszárítjuk. Ilyen módon 63,5%-os hozammal a fentivel azonos terméket kapunk. SZABADALMI IGÉNYPONT Eljárás az (I) általános képletű enol-alakú 2,3-dioxo-4-(R' R")-aminometil-pirrolidin- származékok előállítására, amely képletben R' hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelen, R'ésR" jelentése a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben oxigénatomot is tartalmazó 5-7 tagú, előnyösen 6 tagú heterociklusos csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű enol-alakú 2,3-dioxo-pirrolidin- 4-karbonsav-benzüésztert katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá, majd a kapott (III) általános képletű 4-karbonsav-származékot Mannichleakcióban aminometilezzük, és az így képződött aminometil-pirrolidint elkülönítjük. 1 db rajz A Kiadásárt felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 740264. OTH, Budapest
