162578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített metoxiaminok és sóik előállítására
3 162578 4 első módszer szerint O-szubsztituált acetonoximok, a második módszer szerint O-szubsztituált hidroxámsavak) olvadáspontja többnyire alacsony, tiszta formában való elkülönítésük nehéz-, kes, és gyenge vagy közepes hozammal jár. Ezért általában a két első módszer köztitermékét tiszta formában való elkülönítés nélkül szokták tovább vinni a soronkövetkező, hidrolízis reakcióba. Könnyen belátható, hogy ezért nehéz a végtermék, azaz helyettesített metoxiamin kipreparálása a sok szennyező termék mellől. A két első módszer egy további közös hátránya a következőkben áll. Ha a két módszert magasabb molekulasúlyú, bonyolultabb szerke* zetű helyettesített metoxiaminok készítésére kell általánosítani, akkor olyan, bonyolultabb szerkeizeftű halogen vegyülete|klöt kell alkalmazni, melyek bomlékonyságuk miatt vagy nem kristályosíthatok és nem desztillálhatok, vagypedig tisztításuk igen nagy anyagveszteséggel jár. Ezért nyers formában kell alkalmazni őket, és ez esetben nagyon fontos, hogy a két módszer első lépése — a halogén vegyület reakciója laeeflompxliimimiaű. az első módlszer szjeriinit, illetőleg a halogén vegyület reakciója benzhidroxámsavval a második módszer szerint — könnyen, jóhozammal és tiszta formában elkülöníthető köztiterméket adjon. Ez azonban a fenti indokok miatt igen nehézkes, és általában gyenge vagy közepes hozamot •jredményez. Mindhárom első módszer további közös hátránya, hogy teljesen csődöt mondanak vagy csak gyenge-közepes hozamot eredményeznek olyan esetekben, amikor savra vagy lúgra érzékeny csoportokat (pl. észter-, savamid-csoportokat) tartalmazó helyettesített metoxiaminokat kívánnak előállítani. A fellépő köztitermékek (O-szubsztituált acetonoximok, illetőleg O-szubsztituált benzh; iroxámsavak, illetőleg O-szubsztituált N-hidroxiuretánok) savas vagy alkalikus hidrolízis© ugyanis eirélyies feMjéitieillelket kíjván, és ezek során az érzékeny csoportok részben vagy teljesen elbomlanak, ami a hozamot végletesen befolyásolja, sőt teljesen kudarcot idézhet elő. Irodalmi adatok továbbá azt is igazolják, hogy a végtermékként nyert metoxiaminok erélyes alkalikus vagy savas behatásra bomlást szenvednek, ami szintén a végtermék hozamát rontó tényező [Zsúr. Org. Khim. 3, 1207 (1967)]. Szemben az első három módszerrel, a negyedik eljárás közti termékei, az N-(helyettesített metoxi)-ftálimidek jó hozammal állíthatók elő ugyan a nitrogénen védőcsoporttal ellátott hidróxilamin-származék, azaz N-hidroxi-ftálimid és a megfelelő halogénvegyület reakciójával, azonban ezeknek az N-i(szubsztituált metoxi)-ftálimideknek átalakítása a kívánt végtermékekké, azaz helyettesített metoxiaminokká, a ftaloilcsoport eltávolítását teszi szükségessé, ami hidrazinolízissel hajtható végre, és számos súlyos problémát jelent. Az eljárás további hátránya, hogy a helyettesített metoxicsoport jellegétől függően a reakció hozama rendkívül változó, pontosan nem reprodukálható, s méretnagyítás esetén (már 50—100 g körüli tételek esetében is) „ a hozamok a számos mellékreakció (pl. dimerizáció) következtében még tovább csökkennek. Ezen túlmenően a hidrazinnal reagálni képes csoportokat (pl. észter-csoportot, halogént) tartalmazó N-(helyettesített metoxi)-ftálimidek hidrazinolízise esetén ezek a csoportok nem kívánt mellékreakcióban szintén reagálnak hidrazinhidráttal. Ehhez járul továbbá, hogy a deftaloilezés során mindig keletkező ftálsavhidrazid résiaben oiűódiik a indaikció kiöziagieklénit használt alkoholban, ami megnehezíti a végtermék tiszta állapotban való kinyerését. Hátrányos továbbá az is, hogy a reakcióban hidrazinhidráttal kell dolgozni, mert a vízmentes hidrazin előállítása robbanásveszéllyel jár, viszont az N2H4-H20 képletnek megfelelő, tiszta hidrazinhidrát víztől való elválasztása mindenképpen nagyon nehéz, mert forráspontja a víz forráspontjával csaknem teljesen azonos, ezért a hidrazinolízist hidrazinhidrát 75—80°/<ros vizes oldatával hajtják végre. Így a hidrazinhidráttal, illetve vizes hidrazinhidráttal mindenképpen vizet visznek a reakcióelegybe, ez viszont megnehezíti a végtermék só formájában való kinyerését, mert a só oldékonyságát erősen megnöveli. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása a gyógyszeriparban egyre jelentősebbé váló [Arch. Pharmacodyn. 166, 305 (1967); Science 154, 1017 (1966)1 helyettesített metoxiaminok legváltozatosabb típusainak előállítására, amely 30 nagyüzemileg is használható, és az eddig ismert eljárásoknál jobb kitermelést biztosít. Azt találtuk, hogy az R^HfR^ONHa általános képletű helyettesített metoxiaminok — amely képletben R1 jelentése 3—16 szénatomos telített 40 vagy telítetlen alifás csoport, helyettesítetlen, vagy azonos vagy eltérő karbometoxi-, 1—10 szénatomos alkoxi-, hidröxil-, nitro-, 1—5 szénatomos alkil-, halogén-, dietilamino-karbonilcsoporttal helyettesített fenil-csoport, dibenzo-45 [a,e]cikloheptatrien-5-il-gyök, piridil-, imidazolil-, 1-metilbenzimidazolil-, 2-benztiazolil-csoport, R2 jelenítése pedig hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csaport — igen előnyö-50 S en, jó hozammal, tiszta állapotban, biztonságos és egyszerű eljárással állíthatók elő a megfelelő N-(helyettesített metoxi)-ftálimidek és bizonyos bázisok reagáltatása útján. Ez a felismerés a következő okok miatt meglepő. Ismeretes, hogy az N-(helyettesített metoxi)-ftálimidek — a fentebb ismertetett hidrazinolízisen kívül — csak rendkívül erős, alkalikus vagy savas behatással deftaloilezhetők helyettesített metoxiaminokká. A savas deftaloilezés még az olyan egyszerű szerkezetű N-alkoxif tálimidek esetében is, mint az N-metoxi-, illetve N-etoxi-ftálimid, alacsony hozamokat ad 65 [J. Org. Chem. 30, 1270 (1965)], sőt benziloxi-2 .
