162555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém, vagy optikailag aktív 5,6-dihidro-8H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-d]-pirimidinek előállítására

7 ként előnyösen egy étert, pl. etilbutilétert vagy tetjraihádrofuránt alkalmazunk. 'Ezek az utólagos reakciók végrehajthatók egyenként vagy kombinálva, és tetszőleges sorrendben. Az eljárás körülményei és a kiindulási anyagok szerint a végtermékeket szabad alakban, vagy az ugyancsak a találmány tárgykörébe tartozó savaddiciós só alakban kapjuk. Így pl. bázikus, semleges vagy vegyes sókat, adott esetben ezeknek nemi-, mono-, szeszkvi- vagy poláhidrátjait is kapjuk. Az új vegyületek savaddiciós sóit az önmagukban ismert módokon, pl. bázikus szerekkel, pl. alkáliákkal vagy ioncserélőkkel a szabad vegyületté alakíthatjuk át. Másrészt a keletkezett szabad bázisokat szerves vagy szerveitlen savakikai sóvá alakíthatjuk. A savaddiciós sók előállítására főleg olyan savakat használunk, amelyek gyógyászatilag megfelelő sókat képeznek. Ilyen savak pl. a következők: halogénhidirogénsavak, kénsavak, foszforsavak, salétromsav, periklórsav, alifás, aliciklusos, • aromás vagy heterociklusos karbonvagy szulfonsavak, pl. hangya-, ecet-, propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, aszkorbin-, maiéin-, hidroximalein- vagy pirosszőlősav; fenilecet-, benzoe-, p-amiinobenzoe-, antranil-, p-riidroxibenzoe-, szalicil- vagy p-amkioszalicilsav, embonsav, metánszulfon-, etánszulfon-, hidroxi-*tánszul£oin-, etilénszulfonsav; halogénibenzolszulfon-, toluolszulfon-, naftalimszulfonsav vagy szulfamilsav; metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületeiknek ezek és egyéb sói, pl. pikrátjai, a keletkezett szabad bázisok tisztítására is alkalmasak, amikoris a szabad bázist sójává alakítjuk, ezt leválasztjuk és a sókból ismét felszabadítjuk a bázist. Az új vegyületek szabad alakjának és só formájának szoros összefüggése következtében az előzőkben és a továbbiakban a szabad vegyület alatt a célnak megfelelően és értelemszerűen adott esetben a megfelelő sók is értendők. Az új vegyületek a választott kiindulási anyagtól és a feldolgozási eljárástól függően optikai antipádokként, racemátként vagy izomerelegyként (racemátelegyként) keletkezhetnek. A keletkezett izomerelegyeket «(racemátelegyeket) az alkotórészek fizikai-kémiai külömbözősége alapján az ismert módszerrel a két sztsreoizomerré (diasztereomerekké), tiszta izomerekké (racernátokká) választhatjuk szét, pl. kromatográfiás eljárással és/vagy frakcionált kristályosítással. A keletkezett racemátakat az önmagában ismert módon bonthatjuk szét, pl. egy optikáilak aktív oldószerből < átkristályosítva, mikroorganizmusok segítségével, vagy egy, a racém vegyülettel sót képző, optikailag aktív savval reagáltatva és az így keletkezett sókat, pl. külöriböző oldhatóságuk alapján diasztereomerekké szétválasztva, amelyekből az antipódokat 8 a felhasználásra alkalmas szerrel felszabadíthatjuk. A leginkább használatos, optikailag aktív savak, pl. a D- és L-borkősav, di-o-toluilborkősav, almasav, manäulasav, kámforszulfon-5 sav, vagy kínasav. Előnyösen a két antipúd közül a hatékonyabbat izoláljuk. ' Ha egy reakció alatt izomerizáció következik be, akkor, ha szükséges, a sikeres reakció után 10 a szétválasztást mégegyszer végrehajthatjuk, pl. a fentiekben leírtak szerint. A találmány tárgyát képezik továbbá az eljárásnak azok a megvalósítási módjai is, melyeknél egy, az eljárás valamelyik közbenső 15 lépcsőjében közbenső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki és a további eljárási lépéseket végezzük el, vagy melyek során egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények során képzünk, vagy melyek során egyes reakciókom-20 ponenseket sójuk formájában alkalmazunk. Célszerűen a találmány szerinti reakciók véghezvitelére olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a leírás előző részében különösen kívánatosként említett végtermék csoportokhoz 25 és 4cülönösen a speciálisként vagy kiemeltként említett végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek, vagy amenynyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel 30 állíthatók elő. Így például a kiindulóanyagként előnyösen alkalmazható (II) általános képletű 4-halogénvagy 4-merkapto-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3': :4,5]tíeno[2,3-d]-pirimidin előállításához a (XIV) 35 általános képletű 4-hidroxi-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3' .^^Itieno^^-dJ-pirimidint használjuk. A hidroxilcsoportnak halogénatommá történő átalakítása legelőnyösebben a kén halogenidjei-40 nek, vagy különösen a foszforhalogenidek alkalmazásával történhet, így használhatunk foszforpentakloridot, foszforoxikloridot, foszfortriklondot vagy a megfelelő bromidokat. A hidroxilcsoport szabad merkaptocsoporttá i5 történő átalakítása pl. foszforpentaszulfid alkalmazásával folytatható le. A kapott vegyületekben, amelyek 4-helyzetben halogénatomot, így klór- vagy brómatomot 5 tartalmaznak, ezeket az atomokat éterezett hidroxilcsoportokkal, vagy adott esetben éterezett merkaptocsoportokkal kicserélhetjük, pl. egy HZ' képletű vegyülettel reagáltatva, melyben Z' éterezett hidroxi-csoport, vagy szabad vagy éte-53 rezett merkaptocsoport. A HZ' képletű vegyületet előnyösen alkálifémsója alakjában alkalmazzuk, vagy ilyen sót képező kondenzációs szer jelenlétében dolgozunk. A keletkezett 4-helyzetben szabad merkapto-60 csoporttal rendelkező vegyületeket éterezethetjük. Az éterezés pl. megfelelő alkoholok halogénhidrogénsav észtereivel végzett reakcióval történik, amikoris előnyösen bázisok jelenlétében dolgozunk, vagy a 4-merkápto-vegyületet 65 alkálifémsója alakjában alkalmazzuk. 4