162501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolil-penicillin származékok előállítására
162501 27 28 oldottunk 200 ml száraz benzolban, majd -7 °C-on keverés közben cseppenként 32,4 ml (0,4 mól) száraz piridint adtunk hozzá. Ezután cseppenként 21,8 g (0,105) foszforpentaklorid 250 ml száraz benzolos oldatát adtuk kb. 45 perc alatt az előbbi oldathoz. A cseppenkénti hozzáadás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét -7 5 °C-on tartottuk, és a reakciót ezen a hőmérsékleten 3 órán át folytattuk. A reakció befejezése után a kivált piridin-hidrokloridot leszűrtük, az anyalúgot 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel a lehető leggyorsabban mostuk a reagálatlan foszforpentaklorid, valamint a képződött foszforoxiklorid eltávolítása céljából, A mosókezelés után a benzolos oldatot jéghűtés közben vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd azonnal hozzáadtunk 27,6 g (0,1 mól) 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazol-4-karbonsavas káliumsót. A hőmérsékletet fokozatosan emeltük 30—35 °C-ra, majd a reakciót 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten és 2,5 órán át 40 °C hőmérsékleten folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet 0,5 n sósavval, 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, telített konyhasóoldattal, majd vízzel egymást követően mostuk a reagálatlan piridin és a 3-(2'-klórfenil)-5-metil-4-izoxazol-4-karbonsav eltávolítása céljából. Az anyalúgot vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, majd vákuumban betöményítettük. A kondenzátumot benzol segítségével átvezettük 150 g 60—80-as szitaszem nagyságú szilikagéllel töltött oszlopon, majd az adszorbeált anyagot benzol és etilacetát 20:1 arányú elegyével eluáltuk. A címben megadott végterméket a kezdeti frakciókból elkülönítettük, majd liofilizálással szárítottuk. Ilyen módon 48,6 g (72,3%) liofilizált terméket kaptunk. Elemzési eredmény CaaHaoOyN^SCl-re vonatkoztatva : Elméleti, %: C=62,55; H=4,50; N=6,25. Talált, %: C=62,95; H=4,78; N=6,17. 41. példa 3-Fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 31,9 g (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban, majd 14,5 g (0,11 mól) nátriumtiofenolát 30 ml frissen desztillált dimetilformamidos oldatát adtuk cseppenként hozzá 15 perc alatt. A reakciót további 30 percen át folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyhez 120 ml butilacetátot adtunk, majd egymást követően 250 ml 1 n sósavval és 250 ml vízzel mostuk az elegyet a reagálatlan nátriumtiofenolát és dimetilformamid jelentős részének eltávolítása céljából. A szerves oldószeres fázist kétszer extraháltuk 60 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd kétszer mostuk 60 ml vízzel. Az extraktumot és a mosófolyadékot egyesítettük, majd 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 2-re állítottuk be. Ezután a folyadékot kétszer extra-5 háltuk 120 ml etilacetáttal. Az etilacetatos fázist vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítottuk, hozzáadtuk 8,3 g 2-etil-hexánsavas nátriumsó 30 ml száraz etilacetatos oldatát, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítettük. A 10 kivált reakcióterméket szűrtük, száraz etilacetáttal mostuk, majd megszárítottuk. Ilyen módon 10,33 g (46,8%) 3-fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsót kaptunk. A termék tisztasága kb. 100%. Hatóanyag-tartalom: 860 /<g/mg. 15 Elemzési eredmény CigHigOsNsSNa. B^O-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=51,70; H=4,57; N=9,52. Talált, %: 20 C=51,74; H=4,44; N=9,47. 42. példa 3-Fenil-5-metil-4-izoxazoül-penicülin-25 -nátriumsó előállítása Mindenben a 41. példa szerinti módon jártunk el, azonban a reakciót —5 —0 °C hőmérsékleten 1 óra alatt folytattuk le. Ilyen módon a címben megadott vegyületet 33,0%-os hozammal (7,28 30 g) kaptuk. A termék tisztasága: 100%. Hatóanyag-tartalom: 860 ,«g/mg. 43. példa 35 3-Fenil-5-metil-4-izoxazolil-penicillin-nátriumsó előállítása 31,9 g (0,05 mól) N-(3-fenil-5-metil-4-izoxazolil)-benzilpenicillin-fenacilésztert oldottunk 100 ml frissen desztillált dimetilformamidban, majd az 40 oldathoz 18,3 g (0,11 mól) nátrium-p-klórtiofenolát 30 ml frissen desztillált dimetilformamidos oldatát adtuk cseppenként, 15 perc alatt. A reakciót egy órán át folytattuk. A reakció befejezése után a reakcióelegyet a 41. példában leírthoz hasonló módon kezeltük, így a címben megadott végterméket 36,3% hozammal (8,01 g) kaptuk. A termék tisztasága: 98,8%. Hatóanyag-tartalom: 850 A*g/mg. 50 Elemzési eredmény Ci9Hi 8 0 5 N 3 SNa. H 2 0-ra vonatkoztatva: Elméleti, %: C=51,70; H=4,57; N=9,52. Talált, %: 55 C=51,46; H=4,62; N=9,51. 44. példa 60 3-Fenil-5-metü-4-izoxazolil-penicilün-nátriumsó előállítása Mindenben az 1. példa szerinti módon jártunk el, azonban dimetilformamid helyett acetont használtunk. Ilyen módon a címben megadott ve-65 gyületet 31,1% hozammal kaptuk.
