162495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17 alfa-klór-16 alfa-metil-1,4-pregnadién- 3,20-dion-származékok előállítására

162495 8 kloriddal hígítjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-hexán elegyből kétszer átkristályosítjuk. Termelés: 1,0 g 6a,ll(?-difluor-9a,17«-diklór-21--hidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-dion; o.p. 25 D +40° (klo-212—213 °C (bomlik); [a] roform); UV: £236 = 16 600 (metanol). 6. példa 9 ml vízmentes hidrogénfluoridot —78 °C-on 3 g dimetilszulfonnal, 3,0 g 6a-fluor-21-acetoxi-16«-metil-l,4,9(ll)-pregnatrién-3,20-dionnal és 6 g N-klórszukcinimiddel keverjük és az elegyet három napon át +2 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután az 1. példában leírt módon feldolgozzuk és kromatografáljuk. Termelés: 1,4 g 6a,ll/S-difluor-9a,17a-diklór-21-acetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion; o.p. 230—231 °C; 25 (aceton-hexánból); [«] T-, = +28° (kloroform); UV: «235 = 16 200 (metanol). 7. példa 2 ml piridin és 135 mg 6«,ll/í-difluor-9a,17a-diklór-21-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20--dion oldatát 0,8 ml valeriánsavanhidriddel 16 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután vízgőz-desztillációnak vetjük alá, a desztillációs maradékot metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot bepároljuk. Az eljárással 120 mg 6a,ll/?-difluor-9a,17a-diklór-21--valeriloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, mely azonos a 3. példa végtermékével. 8. példa 0,2 g 6a,ll/5-difluor-9a,17a-diklór-21-hidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 5 ml piridinben 1 ml cnantsavanhidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50 ml vízre öntjük és metilénkloriddal ötször extraháljuk. A szerves fázist előbb 20 ml 1 n nátronlúggal, majd kétszer vízzel mossuk, ezután egyszer 10 ml 1 n ecetsavval és végül kétszer vízzel mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva 6a,ll/S-difluor-9a,17a-diklór-21-heptanoiloxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk. O.p. 165 25 —167 °C; [«] D

= +32° (kloroform); UV: «

2

35 = = 16 700 (metanol). 9. példa 0,5 g 6a,9a-difluor-17«-klór-ll/?-hidroxi-21--acetoxi-16«-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont 60 ml metanol-metilénklorid (1:1) elegy ében oldunk és 1 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá, majd 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 argon atmoszférában négy napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 20 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot, 100 ml vizet adunk és hétszer 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban az oldószert lepároljuk, majd néhány csepp metanolt tartalmazó hexán-aceton elegyből a terméket egyszer átkristályosítva 0,327 g 6a,9a-difluor-17a-klór-ll/S,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, mely 25 bomlás közben 229—230 °C-on olvad. [«] ^ _ = +28° (kloroform); UV: s2

36

= 17 000. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 17-klór-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion-származékok előállítására, mely képletben X jelentése hidrogénatom, Y jelentése fluor- vagy klóratom, Z jelentése hidroxil-csoport, vagy fluor atom, és R jelentése hidrogénatom vagy valamely legfeljebb 8 szénatomos alkánkarbonsav gyöke, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, melyben X az (I) általános képletben megadottal azonos, Y' jelentése megegyezik az előállítandó (I) általános képletű vegyület Y szubsztituensének jelentésével, Z' jelentése megegyezik az előállítandó (I) általános képletű vegyület Z szubsztituensének jelentésével, vagy Y' és Z' együttesen kettős kötést képezhet, ha az előállítandó (I) általános képletű vegyületben Y egy klóratom és Z egy fluoratom és R jelentése a fenti meghatározás szerinti acil-csoport, valamely szulfon — előnyösen például dimetilszulfon, dietilszulfon, etil-n-propilszulfon, di-n-butilszulfon, tetrametilénszulfon, pentametilénszulfon — jelenlétében egyidejűleg hidrogénfluoriddal és egy N-klóracilamiddal, vagy egy N-klóracilimiddel reagáltatunk, valamint ezt követően kívánság szerint az R acil-csoportot elszappanosítással eltávolítjuk és a képződött 21-hidroxiszteroidot kívánt esetben (I) általános képletű 21-aciloxi-vegyületté észterezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy N-klóracilimidként N-klórszukcinimidet használunk. 3. Az 1. és 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szulfonként dimetilszulfont vagy tetrametilénszulfont használunk. 4. Az 1—3. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót —10 °C és +10 °C közötti reakció-hőmérsékleten folytatjuk le. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti el-