162495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17 alfa-klór-16 alfa-metil-1,4-pregnadién- 3,20-dion-származékok előállítására

162495 rel, mint kloroformmal, metilénkloriddal, etilénkloriddal, dietiléterrel, diizopropiléterrel, tetrahidrof uránnal, dioxánnal, 1,2-dimetoxietánnal, benzollal, toluollal, dimetilformamiddal vagy N-metilpirrolidinnel hígítani. A találmány szerinti eljárás előnyösen szobahőmérséklet alatti hőmérsékleten folytatható le. Különösen célszerű a —10 °C és +10 °C közötti reakció-hőmérséklet. A találmány szerinti eljárás során a szteroid 17-es szénatomján levő hidrogénatomot az oldallánc konfigurációjának megtartásával klór atomra cseréljük ki. Ez a reakciófolyamat meglepő, mivel ismert, hogy a 17-es szénatomon levő hidro-10 génatom kicserélése klóratomra nem megy végbe, ha a találmány szerint alkalmazott kiindulási szteroidot szulfon nélkül reagáltatjuk egyidejűleg hidrogénfluoriddal és egy N-klóracilamiddal vagy egy N-klóracilimiddel. Az új vegyületeket a kísérletileg előidézett hiperémiás emberi bőrön végzett érösszehúzó tesztnél, helyi alkalmazásban kiváló hatással rendelkeznek, amint azt a következő táblázat mutatja, ahol a találmány szerinti II—V vegyületeket az ismert, nagy hatásfokú, gyulladáscsökkentő 6a-fluor-ll/?,21-dihidroxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion (I) vegyülettel hasonlítottuk össze. Táblázat Ér összehúzódás a vizsgált hiperémiás bőrön. (A normális bőr színértéke = 100; a hiperémiás bőr színértéke = 0.) Anyag Dózis 1 Me 2 gfigyelési 3 idő órában 4 5 6 I 6a-fluor-ll/S,21-dihidroxi-16a_ 0,01 -metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 0 20 40 50 75 100 II 6a,ll/?-difluor-9a,17a-diklór- 0,001 -21 -acetoxi-16a-metil-l ,4--pregnadién-3,20-dion 5 10 30 85 90 100 t III í 6«,ll/?-difluor-9a,17a-diklór- 0,001 j 5 -21-trimetilacetoxi-16a-metil-l,4-pregnadién-3,20-dion 1 i 20 40 70 90 100 IV 6a,ll/?-difluor-9o,17a-diklór- 0,001 -21 -valeriloxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 5 25 45 60 90 100 V 6«,9a-difluor-17a-klór-ll/5- 0,001 -hidroxi-21-acetoxi-16a-metil-1,4-pregnadién-3,20-dion 0 10 20 50 70 80 A találmány szerinti vegyületek nagyobb hatásfokát bizonyító klinikai-kísérleti érösszehúzó tesztet a következőképpen folytattuk le: Önkéntesen jelentkező kísérleti személyek hátára 20-szor egymás után 2 cm széles, átlátszó ragasztószalagot vittünk fel és szakítottunk le, és így a Stratum corneumot szétroncsoltuk, s kifej-60 65 lődött hiperémiát idéztünk elő. A sérült felületet ezután 4 cm2

nagyságú területekre osztottuk, melyekre — azonos nyomás alkalmazásával — a mindenkor 0,01, illetőleg 0,001% gyulladásgátló anyagot tartalmazó 50 mg víz/olajkenőcsöt kentünk. A kísérleti személyek hátát ezután meghatározott időközökben Kodak—Color-filmmel