162493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-5-karbonsavak és észtereik előállítására
3 Ezután olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében FU kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, a II általános képletű termékeket egy alkilezőszerrel, például alkilhalogeniddel, mint a metiljodid, etiljodid, metilbromid, reagáltatjuk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a II általános képletű vegyületnek egy sóját, például alkálifémsóját, mint a káliumsó, nem vizes oldószerben, például dimetilformamidban, magasabb hőmérsékleten egy alkilhalogeniddel kezeljük. Az I általános képletű vegyület 4-enol alakjának így keletkezett alkálifémsója állás közben kikristályosodik. Ehhez a 4-enol alakhoz vizet adva az I általános képletű vegyület keto alakjához jutunk. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 hidrogénatomot jelent, egy olyan megfelelő észtert, amelynek képletében R3 kevés szénatomos alkilcsoportot képvisel, hidrolizálunk, például az észtert egy vizes lúggal, például nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a vércukorszintet csökkentő szerek, és alkalmasak emlősök vére cukortartalmának csökkentésére a tolbutamidhoz hasonló módon. Egyesek közülük különösen figyelemre méltók hoszszú hatástartamuk miatt. Erre a célra egy I általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek keverékét egy hagyományos kikészítési alakban, például tablettaként, kapszulaként vagy injekcióként perorálisan, illetve parenterálisan alkalmazunk. Egyetlen adag vagy előnyösen 2—4 részletben beadott napi adag 1—50 mg/kg testsúly hatóanyag, előnyösen 2—15 mg/kg testsúly hatóanyag alapon megfelel. Ez kikészíthető perorális vagy parenterális alkalmazásra szánt, adagonként 10—250 mg hatóanyagot tartalmazó, és a szokásos hordozó-, kötő-, tartósító-, stabilizáló-és ízesítőszereket és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények alakjában. A találmány szerint készült új vegyületeknek gyulladáscsillapító hatása is van, és ezért felhasználhatók gyulladás elleni szerekként, például helyi gyulladásos állapotok, mint az ödéma természetűek vagy emlősök kötőszövetének burjánzásával járók enyhítésére perorálisan napi 5— 50 mg/kg, előnyösen 5—25 mg/kg mennyiségben egyetlen vagy napi 2—4 adagban, mint az kitűnt patkányokon végzett karragénes ödéma próbákban. A hatóanyag felhasználható adagonként kb. 300 mg I általános képletű vegyületet tartalmazó tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók alakjában. Ezek hagyományos módon készíthetők fiziológiailag elfogadható hordozó-, kötő-, tartósító-, stabilizáló- vagy ízesítőanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal a gyógyszerészeti gyakorlatban szokásos módon. Mintegy 0,01—3 s% hatóanyagot tartalmazó lemosószerek, kenőcsök vagy krémek is alkalmazhatók helyileg. A következő példák szemléltetik a találmány végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsiusfokban adjuk meg. 162493 4 1. példa l-Etil-4,7-dihidro-3,7-dimetil-4-oxo-lH--pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav és etilésztere 5 a) {[(l-Etil-3-metil-5-pirazolil)-amino]-metilén\-malonsav-dietilészter 12,5 g (0,1 mól) l-etil-3-metil-5-aminopirazolt és 21,6 g etoximetilénmalonsav-dietilésztert 120° fürdőhőmérsékleten keverés közben 2 óra hoszszat melegítünk. A reakció során képződő etanolt vízlégszivattyúval eltávolítjuk. Ezután vákuumdesztülációval 24,0 g (az elméletinek 81,5%-a) gyorsan kristályosodó olajként {[(l-etil-3-metil-5-pirazolil)-amino]-metilénj-malonsav-dietilésztert kapunk. Forráspontja 0,05 torr nyomáson 152—153°, olvadáspontja 60—67°. Benzolból (fp. 90—100°) átkristályosítva az „0 észter 69—70°-on olvad. Ezt a terméket híg etanolos hidrogénklorid-oldattal kezelve a hidrokloridot kapjuk. b) 1 -Etil-4-hidroxi-3-metil-l H-pirazolo[3,4-b]_,, piridin-5-karbonsav és etilésztere 14,8 g (0,05 mól) {[(l-etil-3-metil-5-pirazolil)-amino] -metilénj-malonsav-dietilésztert feloldunk 50 g difeniléterben. A reakciókeveréket 235—250° fürdőhőmérsékleten melegítjük 1—2 óra hosz-30 szat, miközben a képződő etanolt folyamatosan ledesztilláljuk. Az alkohol utolsó részét vízlégszivattyúval távolítjuk el. A difeniléter elválasztására a reakciókeveréket frakcionáló oszloppal vákuumban ledesztilláljuk. Az l-etil-4-hidroxi-3-35 -metil-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5-karbonsav-etilésztert 0,1—0,5 torr nyomáson 125—129°-on kapjuk. Hozam 10,7 g (az elméletinek 86%-a). Olvadáspontja 91—93°. Benzolból (fp. 90—100°) átkristályosítva a vegyület 93—94°-on olvad. Ezt 40 a terméket vizes nátriumhidroxid-oldattal hidrolizálva l-etil-4-hidroxi-3-metil-lH-pirazolo [3,4--b]piridin-5-karbonsavat kapunk. Olvadáspontja 212—213°. 45 c) l-Etil-4,7-díhidro-3,7-dimetil-4-oxo-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészter 49,8 g (0,2 mól) l-etil-4-hidroxi-3-metü-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karbonsav-etilészternek, 290 g porított káliumkarbonátnak, 290 ml dimetilformamidnak és 71 g (0,5 mól) metiljodidnak a keverékét 50°-on 14 óra hosszat keverjük, majd forrón szűrőn leszívatjuk a fölös káliumkarbonátról. Éjjelen át való állás után az l-etil-4-hidroxi-3-metil-l H-pirazolo [3,4-b] piridin-5-karbonsav-észter-7-metilammóniumjodid 4-káliumsója kristályosodik bizonyos mennyiségű kálium jodiddal és káliumkarbonáttal együtt. A 4-oxo-vegyület előállítására a káliumsót 75 ml vízben old-60 juk. Rövid idő múlva az l-etil-4,7-dihidro-3,7--dimetil-4-oxo-lH-pirazolo [3,4-b] piridin-5--karbonsav-etilészter kezd kristályosodni. A dimetilformamidos anyalúgot bepárolva, és az olajos maradékot éterrel extrahálva további 65 mennyiségű terméket kapunk. Az összes hozam
