162481. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-etiléndioxi-3-alkoxi-9 alfa-metil-ösztra- 1,3,5(10)-trién- 11-onok előállítására
162481 reagenssel (J. Chem. Soc. 1946, 39 és Fieser és Fieser: „Reagents for Organic Sythesis", 142. oldal) is oxidálhatjuk. A III általános képletű vegyületek előállítására egy IV képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját éterezzük. A IV képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját alkilezőszer, például l—á szénatomos alkiljodid segítségével átérezhetjük. Célszerűen bázisos reakcióközegben, például vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint a metanol, reagáltatunk. A reakció-hőmérsékletnek 60 és 100 °C között kell lenni. Előnyösen azonban a reakciókeverék forrási hőmérsékletén reagáltatunk. Ha oldószerként alkoholt használunk, célszerű, ha az alkohol alkilcsoportja és az alkilezőszer alkilcsoportja azonos. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott IV képletű vegyület ismert. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek értékes közbülső termékek a 17/?-aceíil-9a^metil-ösztra-4-én-3-on előállítására, amelyet progesztagén hatása miatt a termékenység és a havi vérzés szabályozására használnak. A következő példában a hőmérsékleteket Celsius-fokban adjuk meg; a szobahőmérséklet 25 "C^nak felel meg. Példa 17-Etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on a) 17-Etüéndioxi-l 1 ß-hidroxi-3-metoxi-ösztra-1,3,5(10)-trién 15 g 17-etiléndioxi-ösztra-l,3,5((10)-trién-3,ll/?-dio'l, 30 g vízmentes káliumkarbonát, 75 ml metanol és 60 ml metiljodid keverékét 3 óra hoszszat keverés és visszafolyatás köziben forraljuk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, és 200 ml vízzel hígítjuk. A metanolt és a metiljodidot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes maradékot metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és inátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott, maradékot dietiléterből átkristályosítjuk. Az így kapott 17-etiléndioxi^ll/3-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5i(10')-trién olvadáspontja 125— 126°. b) 17-Etiléndioxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(l 0)-trién-11-on 5,13 g 17-etiléndioxi-ll/?-hidroxi-3-metoxi-ösztra-l,3,5(10)-triénnek 25 ml dimetilszulfoxiddal és 25 ml benzollal készült oldatához 3 ml piridint és 9,3 g N,N-diciklohexil4sarbodiimidet adunk. Ezután a keveréket lehűtjük, 1,5 ml diklórecetsavat adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 50 ml dietilétert, és 10 ml metanolban oldott 4 g oxálsavat. A keletkezett szuszpenziót 40 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot metilénklorid és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. 5 A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljük. A száraz maradékot kovasavgél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként változó mennyiségű metanolt tartalmazó 10 kloroformot használva. Az 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluált frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott száraz maradékot hexán és dietiléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így előállított 17-etiléndioxi-3-metoxi-15 -ösztra-l,3,5(10)-trién-ll-on olvadáspontja 122— 123°. c) 17-Etüéndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-1,3,5(10)-trién-ll-on 20 10,5 g 17-etiléndl ioxi-3-mietoxi-ösztra-l,3,5(10)-trién-11-on 300 ml metiljodiddal készült, jéggel hűtött oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadjuk 120 ml kálium-terc.-butoxidnak terc.-butilalkohollal készült 25 1,1 mólos oldatát. Ezután a reakciókeverék hőmérsékletét szobahőfokra hagyjuk melegedni, 13 óra hosszat keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük, és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, és 30 nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott olajat dietiléterből átkristályosítjuk. Az így előállított 17-etiléndioxi-3-metoxi-9a-metil-ösztra-l,3,5'(10)-trién-ll-on olvadáspontja 142—145°. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új 17-etilén-40 dioxi-3-alkoxi-9a-metil-ösztraMl,3,5<10)-trién-ll-onok előállítására — ebben a képletben R2 1— 4 szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy II általános képletű vegyületeket — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — erős 45 bázis jelenlétében CH3—Z általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Z egy ásványi sav vagy szerves szulfonsav maradékát jelenti fluoridon kivételével — reagáltatunk. (Elsőbbsége 1970. július 22.) 50 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy egy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 metilcsoportot jelent, olyan CH3—Z általános képletű vegyületekkel reagáltatunk, ame-55 lyek képletében Z klorid-, bromid- vagy jodidiont vagy tozilát- vagy metilszulfonátcsoportot jelent. (Elsőbbsége 1969. július 23.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy erős bázisként 60 egy M—A általános képletű vegyületet használunk — ebben a képletben M alkálifématomot és A hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, aminocsoportot vagy —CH2 —S0 2 —CH 3 képletű csoportot jelent. Elsőbbsége 1969. jú-65 lius 23.)
