162473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(8-karbalkoxi-3,7-dimetil-5-fenilszulfonil-1,3,7-oktatrienil)-1,3,3 trimetil-ciklohexének előállítására

162473 A kiindulási anyagokhoz a következőképpen juthatunk: A y-halogén-szenecioátok a megfelelő szenecioátoknak N-halogén-szukcinimiddel való halogénezésével készíthetők, például N-bróm-szukcinimiddel brómozunk. A II általános képletű 2-(5-fenilszulfonil-3--metil-l,3-pentadienil)-l,3,3-trimetil-ciklohexének — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy RS02M általános képletű alkáliszulfinátnak — ebben a képletben M alkálifémet jelent, és R a fenti jelentésű — egy VII általános képletű halogeniddel — ebben a képletben X klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — való reagáltatásával állíthatók elő. A VII általános képletű halogenidekhez vinil-/3-jonolnak egy foszfortrihalogeniddel való halogénezésével juthatunk. A II általános képletű szulfonok közvetlenül is előállíthatók egy RS02M általános képletű szulfinátnak vinil-/?-jonollal való reagáltatásával. A reakciót előnyösen sav, például ecetsav jelenlétében 20 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az I általános képletű szulfonok egy bázissal kezelve könnyen átalakíthatók a VIII képletű A-vitamin-karbonsavvá. Általában elég, ha egy alkálifémbázist és az I általános képletű szulfont együtt 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Előnyös, ha a reakciókeveréket egy oldószer, például egy 1—4 szénatomos alkohol, például etanol vagy metanol, segítségével homogenizáljuk. A bázis előnyösen egy hidroxid, például kálium- vagy nátriumhidroxid. A reakció végén a nyers savat szokásos módon elkülönítjük, majd átkristályosítva szterikusan tiszta A-vitamin-karbonsavat kapunk. 1. példa Gumidugóval ellátott 10 ml-es kémcsőbe betöltünk nitrogénatmoszférában 224 mg (0,002 mól) kálium-tercier-butilátot. Injekciós fecskendővel bejuttatjuk 688 mg IV képletű 2-(5-fenil-szulfonil-3-metil-l,3-pentadienil)-l,3,3-trimetil-ciklohexén 2 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. A kálium-tercier-butilát teljesen feloldódik, és az oldat vérvörös színű lesz. Ezután a reakciókeveréket mágneses keverés közben — 30 °C-ra hűtjük, és injekciós fecskendővel beviszünk 414 mg (0,002 mól) y-bróm-szeneciósav-etilésztert. Utána a keverést folytatva a keveréket 20 °C-ra hagyjuk melegedni, mire az fokozatosan megvilágosodik. Még 2 óra hosszat keverjük, majd 15 óra hosszat állni hagyjuk. Csapadék válik ki, fölötte az oldat narancsszínű és víztiszta. Vizet adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 832 mg narancsszínű olajat kapunk. Ezt az olajat kovasavgél-vékonyrétegen kromatografáljuk, és 45 : :50:5 térfogatarányú metilénklorid-ciklohexán-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A bepárlási maradék 45%-ban V képletű 2-(8-karbetoxi-3,7-di-metil-5-fenilszulfonil-l,3,7-oktatrienil)-l,3,3--trimetil-ciklohexénből, mint előállítani kívánt termékből, 13%-ban IV képletű kiindulási szulfonból és 42%-ban egyéb, nem azonosított melléktermékből áll. Eszerint az V képletű szulfon 5 hozama a IV képletű kiindulási szulfonhoz viszonyítva 40%. Vékonyréteg kromatografálással való tisztítás után 375 mg tiszta V képletű terméket kapunk. Metanolból átkristályosítva 218 mg halvány-10 sárga, 106—107 °C-on (kapillárisban) olvadó kristályos termék válik ki. Vékonyréteg-kovasavgélen kromatografálva, 45:50:5 térfogatarányú metilénklorid-ciklohexán-etilacetát-eleggyel egyetlen foltot ad. 15 A kiindulási anyagok a következőképpen állíthatók elő: a) A y-bróm-szeneciósav-etilészter (cisz- és transz-izomerek keveréke) szeneciósav-etilészternek N-brómszukcinimiddel való brómozásával 20 készül a N-brómszukcinimidre számítva 67% hozammal az I. Ahmad és munkatársai (J. Chem. Soc. 1958C, 185—187) által leírt munkamódszer szerint. b) A IV képletű kiindulási szulfont nátrium-25 fenilszulfinátnak egy VI képletű 15 szénatomos bromiddal való reagáltatása útján kapjuk. Mechanikus keverővel és hőmérővel ellátott háromnyakú lombikba nitrogénatmoszférában betoltunk 1,64 g (0,01 mól) nátriumfenilszulfi-30 nátot és 10 ml vízmentes metanolt. A 10 °C-ra hűtött oldathoz hozzáadunk 0,01 mól vinil-/?-jonol brómozásával kapott VI képletű bromidot éteres oldatban. A hozzáadás befejeztével fehér csapadék válik ki, fölötte az oldat sárgaszínű. 35 20 °C-on való 1 órai keverés után vízzel hígítunk, éterrel extrahálunk, az éteres fázist vízzel mossuk, magnéziümszulfáton szárítjuk, és bepárolva 2,84 g narancsszínű olajat kapunk. 217 mg ilyen nyers terméket kovasavgél-vékony-40 rétegen kromatografálva, 45:50:5 arányú metilénklorid-ciklohexán-etilacetát-eleggyel 102 mg (a nyerstermék 47%-a) IV képletű szulfont kapunk. A IV képletű szulfon hozama a felhasznált VI képletű bromid mennyiségéhez viszo-45 nyitva 62%, a kiindulási vinil-/3-jonolhoz viszonyítva 37%. Ez a 15 szénatomos szulfon két izomer keveréke. c) A 80% tisztaságú VI képletű 15 szénatomos 50 bromidot vinil-/?-jonolnak foszfortribromiddal való brómozásával készítjük. Keverővel ellátott lombikba betoltunk 2,5 ml vízmentes etilénoxidot, 0,05 ml pindint és 2,2 g (0,01 mól) IX képletű vinil-/3-jonolt. A reakció-55 keveréket keverés közben —35 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetjük 1 ml vízmentes etilénoxidnak és 0,9 g foszfortribromidnak a keverékét. Ezután a hőmérsékletet 30 percig keverés közben —35°-on tartjuk, majd 0 °C-ra hagyjuk emel-60 kedni, és keverés közben 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk. Az éteres fázist dekantáljuk, a maradékot éterrel mossuk, az egyesített éteres oldatokat jéghideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, az 65 éteres fázist gyorsan jeges vízzel mossuk, és az 2