162451. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetű, észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó 6alfa, 16alfa-dimetilpregn-4-én-20-onok előállítására

162451 savat, ecetsavat, továbbá Lewis-savakat, pl: bórtritiuorid-étenitot alkalmazhatunk. A reakciót rendszerint közömbös oldószerben, pl. metanolban, etanolban, aeetonban, dioxánban, éterben, tetrahidrofuránban, benzolban, kloroformban, metilénkloridban, vagy a felsorolt oldószerek elegyében,adott esetben víz jelenlétében hajtjuk végre. Az ecetsav egyidejűleg betöltheti az oldószer és a reagens szerepét is. A ketálok hasítását rendszerint szobahőmérsékleten végezzük, adott esetben azonban — ha a 3-as helyzetű éter-csoport nem szenved károsodást — az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten is dolgozhatunk. A reakció a körülményektől függően néhány perctől 24 óráig terjedő időt vesz igénybe. A tioketálök és tioenoléterek hasítását előnyösen higanyklorid-kadmiumkarbonát-eleggyel szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, célszerűen vizes aeetonban végezzük, azonban e csoportokat híg vizes sósav- vagy kénsavoldattal is lehasíthatjuk. A hemitioketálok hasítását savakkal,higanykloriddal, vagyKaney-nikkellel végezhetjük; a reakciót pl. ecetsavban, nátriumacetát jelenlétében hajthatjuk végre. A szemikarbazonokat, oximokat,fenilhidrazonokat és Girard-T-származékokat savas közegben hasíthatjuk, míg a ciánhidrinek hasítását bázis, pl. metanolos kálium metilát-oldat vagy piridin jelenlétében végezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a hasítást karbonil-vegyület jelenlétében végezzük, amely a szabaddá váló reagenssel reakcióba lép. A szemikarbazonokat pl. előnyösen piroszőlősav felhasználásával alakíthatjuk a megfelelő szabad ketonvegyületekké. A reakciót pl. vizes dioxánban vagy vizes ecetsavban, szobahőmérsékleten, vagy célszerűen magasabb, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során az. (I) általános képletű vegyület mellett piroszőlősav-szemikarbazon képződik. A 20-helyzetű keto-csoport funkcionális származékát tartalmazó, de egyébként (I) általános képletű vegyületeket pl. a 6-helyzetben-CH3 csoportot hordozó 16-metil-progeszteronokból állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok 20-keto-csoportját pl. szemikarbaziddal vagy etilénglikollal reagáltatjuk. A 20--szemikarbazon-származékok előállítása esetén a 3-keto-csoportot pl. enamin-képzéssel védjük, majd a védőcsoportot híg savval lehasítjuk. A 20-ketálszármazékokat pl. a megfelelő 3/J-hidroxi~16-metil-5-pregnén-20-on-származékok ketalizálásával és azt követő Oppenauer oxidációval, vagy Flavobaeterium dehydrogenas felhasználásával állíthatjuk elő. Az így kapott közbenső terméket adott esetben elkülönítjük az izomerektől és melléktermékektől, majd a 3-as helyzetben redukáljuk, végül a o-as helyzetben a fent ismertetett módon észteresítjük vagy éteresítjük. A redukciós lépésben redukálószerként előnyösen komplex fémhidrideket, pl. lítiuníalumíniumhidridet vagy nátriumbórhidridet alkalmazunk. A szolvolízist olyan körülmények között is végrehajthatjuk, amelynek során a 20-keto-csoport felszabadításával egyidőben a 3-helyzetben éter-csoport alakul ki; így pl. a 6a, 16a-dimetil-4-pregnén-3/i-ol-20-on etilénketálját p-toluolszulfonsav jelenlétében R-OH általános képletű alkohollal reagáltathatjuk. Az R-OH általános képletű alkohol mind 8 az oldószer, mind az éterképző reagens szerepét betölti. A kapott végtermékeket az irodalomban ismertetett módszerekkel, pl. extrakcióval, kristálvosí-5 tással és/vagy kromatográfiás úton különíthetjük el a reakcióelegytől. Az (I) általános képletű új vegyületeket szilárd, folyékony és/vagy félig szilárd gyógyászati hordozóanyagokkal elegyitve humán- vagy állatgyógyászati 10 készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként a hatóanyagokkal szemben közömbös,.parenterális, enterális vagy helyi alkalmazásra megfelelő anya-, gokat, pl. vizet, növényi olajokat, polietilénglikolokat, zselatint, tejcukort, keményítőt, magnézium-15 sztearátot, talkumot, vazelint vagy koleszterint használhatunk fel. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előnyösen oldatok, célszerűen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantációs készítmények lehetnek. Enterális 20 alkalmazás céljára pl. tablettákat vagy drazsékat, helyi alkalmazás céljára kenőcsöket, krémeket vagy hintőporokat állítunk elő. A gyógyászati készítményeket kívánt esetben sterilizálhatjuk, vagy segédanyagokkal, pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy ned-25 vesítőszerekkel, az ozmózisnyomást megváltoztató sókkal vagy pufferanyagokkal elegyíthetjük. Az új vegyületeket 0,1—50 mg-os előnyösen 0,5—5 mg-os dózisban adjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör kor-30 látozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az optikai forgatóképesség-értéket —- amennyiben egyebet nem közlünk — kloroformban határoztuk meg. 35 1. példa 1 ír fia. 16a-dimetil-4-nrepnén-3/i-ol-í?0-nn. 10 ml ecetsavanhidrid és 10 ml piridin elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez vizet adunk, keverjük, a kivált terméket kiszűrjük 40 és acetonból átkristályosítjuk. 3/?-acetoxi-6a, 16«-dimetil-4-pregnén-20-ont kapunk, o. p.: 161—163 °C, (a)f? = +51,7°. (Term.: 70%) A fenti reakcióban ecetsavanhidrid helyett acetilkloridot vagy acetilbromidot, illetve piridin helyett 45 trietilamint vagy kollidint is felhasználhatunk. Analóg módon kapjuk a megfelelő 3-hidroxi-szteroidokból a megfelelő savanhidridek, illetve savhalogenidek felhasználásával az alábbi termékeket: 50 3/?-önantoiloxi-6a, 16a-dimetil-4-pregnén-20-on, o. p.: 90—91 °C, (oc)|2 = +42,4° 3/?-klóracetoxi-6<x, 16a-dimetil-4-pregnén-20-on, o. p.: 129—133 °C, (a)f>2 = +44,3° 3a-etoxikárboniloxi-6a, 16a-dimetil-4-pregnén-55 -20-on (klórhangyasavetilészterrel), o. p.: 170—174 °C, (<x)22 = +56,1° 2. példa 3,44 g 6a, 16a-dimetil-4-pregnén-3/?-ol-20-on, 10 g 60 borostyánkősavanhidrid és 35 ml piridin elegyét 2 órán át 100° C-on tartjuk. Az elegyhez vizet adunk, sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a kapott 6a, 16a-65 -dimetil-4-pregnén-3/?-ol-20-on4iemiszukcinátot 4